心筋細胞核内情報伝達を標的とした左室拡張不全の新規薬物療法に向けた展開医療研究

扩大针对心肌细胞核信号转导的左心室舒张功能障碍新药物治疗的医学研究

• 批准号: 21K08069
• 负责人: 長谷川 浩二
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Department of Clinical Research, National Hospital Organization Kyoto Medical Center
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08069/
• 关键词: 心筋細胞; 情報伝達; 薬物療法; 転写調節因子; 心不全; 新規薬物療法

21世紀の高齢化社会の到来とともに、これからますます増加する高血圧性心疾患および虚血性心疾患による心不全に対し、その発症を抑制すると同時に、心不全に対する新たな治療法を確立することは、社会的・医療経済的急務である。申請者はこの20年間、心不全の根本的治療法開発のため心筋細胞肥大における核内情報伝達機構の解明を精力的に行ってきた。そして、ヒストンアセチル化酵素（HAT）活性を持つ転写調節因子p300がGATA4因子をアセチル化し（Mol Cell Biol 2003）、心筋梗塞後のリモデリング増悪させることを明らかにした（Circulation 2006）。さらに、天然物ウコンの主成分でp300のHAT活性を特異的に抑制するクルクミンが、心筋GATA4のアセチル化を抑制することにより心不全の増悪を抑制することを、高血圧心疾患及び梗塞後心不全の２つの動物モデルで確認した（J Clin Invest 2008）。こうして心筋細胞核の過剰なアセチル化が病的心筋細胞肥大から心不全発症に重要であることが国際的に認識されてきた（Circ J 2010）。心筋核内においてp300/GATA4は巨大なコンプレックスを形成していると推測されるが、このコンプレックスは心不全シグナルによって、時間的、空間的に変化し、さまざまなクロマチン修飾因子がリクルートされることにより転写の活性・不活化を制御していると考えられる。

随着衰老社会在21世纪的到来，这是一种社会和医学经济的迫切需要，需要抑制由高血压心脏病和缺血性心脏病引起的心力衰竭的开始，同时还为心力衰竭建立新的治疗方法。在过去的20年中，申请人一直在大力阐明心肌细胞肥大中的核信号传导机制，以开发针对心力衰竭的基本治疗。然后揭示了P300是一种具有组蛋白乙酰酶（HAT）活性的转录调节剂，乙酰化因子GATA4（Mol Cell Biol 2003），心肌梗塞后加重重塑（Crockulation 2006）。此外，在两种高血压心脏病的动物模型和姜黄素后心力衰竭的动物模型中得到了证实，姜黄素特别抑制了p300的HAT活性并抑制了心肌GATA4的乙酰化，抑制了心力衰竭的加剧（J Clin Invest 2008）。因此，在国际上已经认识到，从病理心肌细胞肥大到心力衰竭的发展，心肌细胞核的过度乙酰化至关重要（Cip J 2010）。据估计，p300/gata4在心肌核中形成了一个巨大的复合物，但是这种复合物因心力衰竭信号在时间和空间上变化，并且人们认为募集了各种染色质修饰剂以调节转录活性和灭活。

项目成果

The polyunsaturated fatty acids, EPA and DHA, ameliorate myocardial infarction-induced heart failure by inhibiting p300-HAT activity in rats

• DOI: 10.1016/j.jnutbio.2022.109031
• 发表时间: 2022-05-25
• 期刊: JOURNAL OF NUTRITIONAL BIOCHEMISTRY
• 影响因子: 5.6
• 作者: Sunagawa, Yoichi;Katayama, Ayumi;Morimoto, Tatsuya
• 通讯作者: Morimoto, Tatsuya

A Novel Curcumin Formulation, ASD-Cur, Suppressed the Development of Systolic Dysfunction After Myocardial Infarction in Rats.

• DOI: 10.15420/ecr.2021.16.po13
• 发表时间: 2021-03
• 期刊: European cardiology
• 作者: Takai H;Sunagawa Y;Funamoto M;Shimizu K;Shimizu S;Katanasaka Y;Miyazaki Y;Imaizumi A;Hashimoto T;Wada H;Hasegawa K;Morimoto T
• 通讯作者: Morimoto T

Curcumin, an Inhibitor of p300-HAT Activity, Prevents Hypertension-induced Cardiac Hypertrophy with Preserved Systolic function in Dahl Rats

姜黄素是一种 p300-HAT 活性抑制剂，可预防高血压引起的心脏肥大并保留 Dahl 大鼠的收缩功能

• 发表时间: 2022
• 作者: Yoichi Sunagawa;Toshihide Hamabe-Horiike;Masafumi Funamoto;Yasufumi Katanasaka;Koji Hasegawa;Tatsuya Morimoto
• 通讯作者: Tatsuya Morimoto

GATA4 dimerization may be a target for heart failure therapy

GATA4二聚化可能是心力衰竭治疗的目标

• 发表时间: 2021
• 作者: Satoshi Shimizu;Kodai Hara;Asami Hishiki;Yoichi Sunagawa;Yasufumi Katanasaka;Yusuke Miyazaki;Masafumi Funamoto;Nurmila Sari;Kana Shimizu;Koji Hasegawa;Hiroshi Hashimoto;Tatsuya Morimoto
• 通讯作者: Tatsuya Morimoto