Identification of resistant clone for the chemotherapy of hepatocellular carcinoma using cell free DNA

利用无细胞DNA鉴定肝细胞癌化疗耐药克隆

基本信息

批准号：
21K07950
负责人：
工藤正俊
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kindai University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

肝細胞癌（肝癌）の治療後に免疫チェックポイント阻害剤(ICI)が投与された例を用い、再発予防と関連する免疫関連分子の解析を行った。32例に関し、免疫染色(IHC)にて評価した腫瘍免疫微小環境（TME）とICI投与下での再発の関連を解析した。免疫染色による腫瘍免疫環境(TME)の解析にはb-カテニン、GS、PD-1、PD-L1、CD8、とFoxp3を用い、腫瘍ゲノムの解析にはThermo FischerのTML assayにより、409の癌関連遺伝子変異、コピー数変化（CNV）、tumor mutation load (TML)を解析した。またRosheのCAPP-Seqにより血漿からctDNA検出を検出し、mlあたりvariant alleleが10コピー以上検出された場合をMRD陽性と判定した。b-カテニンとGSの染色結果より肝癌をb-catenin経路活性化群、非活性化群、TME状態により4群（hot型、exhausted型、cold型、Treg型）に分類した。ICI投与による術後無再発生存期間(RFS)はb-カテニン経路非活性化群で活性化群より有意に長く(p=0.0191)、またhot/exhausted型はcold/Treg型に比較して有意に長かった(p＜0.0001)。次に肝癌コホートでb-カテニン活性化に関わるCNVに注目した。b-カテニンにより活性化される転写因子TCF3, 4、およびMYCのlocusにCNVのある例はない例と比べて再発例が多く、PD-1抗体投与下での根治術後のRFSが有意に短いという結果が得られた。腫瘍組織のTMBとPD-1投与下での再発に関しては、再発例と無再発例でTMB量に差がなく、またRFSにも差がなかった。MRDに関しては、この症例数では有意差はないものの、根治術後にMRD陽性例ではRFSが短い傾向にあった。

使用肝细胞癌（肝癌）治疗后给予免疫检查点抑制剂（ICI）的病例，我们分析了与预防复发相关的免疫相关分子。在32例中，分析了通过免疫染色（IHC）评估的肿瘤免疫微环境（TME）与ICI给药下的复发之间的关联。使用TherooFischer TML Assay分析，使用B-catenin，GS，PD-1，PD-1，CD8和FOXP3通过免疫染色来分析肿瘤免疫环境（TME），以及409个与癌症相关的基因突变，拷贝数变化（CNV）和肿瘤突变载荷（TML）进行分析。此外，使用Roshe的Capp-Seq在血浆中检测到CtDNA检测，并且当检测到每ML的10个或更多份变体等位基因时，它被确定为MRD阳性。根据B-catenin途径激活组，灭活组和TME状态，基于B-catenin和GS的染色结果，将肝癌分为四组（热型，耗尽类型，冷型和Treg类型）。在B-catenin途径灭活组中，具有ICI给药的术后无复发生存率（RFS）明显更长，而不是灭活组（P = 0.0191），与冷/TREG类型相比，热/耗尽的类型明显更长（P <0.0001）。接下来，我们专注于参与肝癌队列中B-catenin激活的CNV。与转录因子中没有CNV病例TCF3、4和MYC在B-catenin，locus激活的情况下，有很多复发的病例，结果表明，在PD-1抗体下激进手术后的RFS显着缩短了。关于在TMB和PD-1施用下肿瘤组织的复发，反复发生和反复发生的病例之间的TMB量没有差异，并且RFS没有差异。关于MRD，尽管病例的数量没有显着差异，但在激进手术后，RF在MRD阳性病例中往往较短。

项目成果

期刊论文数量（56）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

肝細胞癌におけるWnt/βカテニン経路活性化と腫瘍免疫環境

肝细胞癌中Wnt/β-catenin通路激活与肿瘤免疫环境

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
盛田真弘;西田直生志;工藤正俊
通讯作者：
工藤正俊

医療AIとディープラーニングシリーズ　超音波画像AI診断

医疗AI与深度学习系列超声影像AI诊断

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
藤田　広志;椎名　毅;工藤　正俊
通讯作者：
工藤　正俊

Impact of older age in patients receiving atezolizumab and bevacizumab for hepatocellular carcinoma.

DOI：
10.1111/liv.15405
发表时间：
2022-11
期刊：
LIVER INTERNATIONAL
影响因子：
6.7
作者：
Vithayathil, Mathew;D'Alessio, Antonio;Fulgenzi, Claudia A. M.;Nishida, Naoshi;Schoenlein, Martin;von Felden, Johann;Schulze, Kornelius;Wege, Henning;Saeed, Anwaar;Wietharn, Brooke;Hildebrand, Hannah;Wu, Linda;Ang, Celina;Marron, Thomas U.;Weinmann, Arndt;Galle, Peter R.;Bettinger, Dominik;Bengsch, Bertram;Vogel, Arndt;Balcar, Lorenz;Scheiner, Bernhard;Lee, Pei-Chang;Huang, Yi-Hsiang;Amara, Suneetha;Muzaffar, Mahvish;Naqash, Abdul Rafeh;Cammarota, Antonella;Personeni, Nicola;Pressiani, Tiziana;Pinter, Matthias;Cortellini, Alessio;Kudo, Masatoshi;Rimassa, Lorenza;Pinato, David J.;Sharma, Rohini
通讯作者：
Sharma, Rohini

切除不能肝細胞癌におけるhyper progressive diseaseの頻度と有効な後治療

不可切除的肝细胞癌的超进展性疾病发生频率和有效的后续治疗