自然免疫から獲得免疫へのシフトによる高度で質的に異なるメチル化異常誘発の機序解明

阐明由于先天免疫向获得性免疫的转变而导致异常甲基化的高度不同的诱导机制

基本信息

批准号：
21K07928
负责人：
竹島秀幸
金额：
$ 2.5万
依托单位：
Hoshi University (2022)National Cancer Center Japan (2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07928/
关键词：
エピジェネティクス DNAメチル化慢性炎症

项目摘要

免疫応答の慢性化は、胃がん・大腸がん・肝がんなどの慢性炎症に関連したがんの発生に深く関与する。そのメカニズムとして、慢性炎症により誘発されるエピゲノム異常（DNAメチル化異常）の関与が知られている。申請者は、このDNAメチル化異常誘発には、自然免疫により産生されるIL-1βやTNFαによるDNA脱メチル化酵素の発現抑制、一酸化窒素によるDNAメチル化酵素の酵素活性増強が重要であることを解明した。一方、自然免疫に続いて発動する獲得免疫がDNAメチル化にどのように影響するかは不明である。本研究では、鳥肌胃炎をモデルとして用いて、自然免疫から獲得免疫へのシフトによる高度で質的に異なるDNAメチル化異常誘発の機序解明を目的とする。2年目の本年度は、鳥肌胃炎症例の前庭部においてより高度にメチル化されているCDH1、DAPK1、RASSF10、KLF4、及び、RAP1GAPなどのがん抑制遺伝子について、がん近傍領域（体部）におけるメチル化レベルを解析した。その結果、これらのがん抑制遺伝子は、鳥肌胃炎症例のがん近傍領域においても、前庭部と同様により高度にメチル化されていることが明らかになった。また、鳥肌胃炎症例においてmRNA発現が変化しているDNAメチル化制御因子の探索をおこなった。その結果、DNA脱メチル化に関与するTET2、及び、IDH1の発現が約半分程度に低下していることが明らかになった。

慢性免疫反应与慢性炎症相关的癌症的发展密切相关，例如胃癌、结直肠癌和肝癌。已知该机制涉及慢性炎症引起的表观基因组异常（DNA 甲基化异常）。我发现，申请人认为先天免疫产生的IL-1β和TNFα对DNA脱甲基酶表达的抑制以及一氧化氮对DNA甲基转移酶活性的增强对于诱导DNA甲基化异常是重要的。另一方面，先天免疫后发生的获得性免疫如何影响 DNA 甲基化尚不清楚。在本研究中，我们使用鸡皮疙瘩性胃炎作为模型来阐明由于先天免疫向获得性免疫的转变而诱导高度不同的DNA甲基化异常的机制。今年，即第二年，我们将重点关注CDH1、DAPK1、RASSF10、KLF4和RAP1GAP等抑癌基因，这些基因在鸡皮疙瘩性胃炎病例的胃窦、靠近癌症的区域（身体区域）甲基化程度较高。分析甲基化水平。结果，发现这些肿瘤抑制基因在鸡皮疙瘩性胃炎的癌症附近区域以及胃窦中高度甲基化。我们还寻找了 DNA 甲基化调节因子，其 mRNA 表达在鸡皮疙瘩性胃炎病例中发生改变。结果表明，参与DNA去甲基化的TET2和IDH1的表达减少了约一半。

项目成果

期刊论文数量（7）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

慢性炎症に曝露した組織のシングルセル遺伝子発現・エピゲノム変化解析を目指したPaired-seq条件の最適化

优化配对测序条件，用于分析暴露于慢性炎症的组织中的单细胞基因表达和表观基因组变化

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
竹島秀幸;牛島俊和
通讯作者：
牛島俊和

エピジェネティック制御因子は異常メチル化に抵抗性だが、SETD6は胃がんにおいてメチル化サイレンシングされる

表观遗传调节因子对异常甲基化具有抵抗力，但 SETD6 在胃癌中是甲基化沉默的

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Takeshima H;Nishiyama K and Ushijima T
通讯作者：
Nishiyama K and Ushijima T

Single cell analysis of gene expression and epigenomic changes by optimization of Paired-seq.

通过优化配对序列对基因表达和表观基因组变化进行单细胞分析。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Sasaki Ryu;Nagata Kazuyoshi;Fukushima Masanori;Haraguchi Masafumi;Miuma Satoshi;Miyaaki Hisamitsu;Soyama Akihiko;Hidaka Masaaki;Eguchi Susumu;Shigeno Masaya;Yamashima Mio;Yamamichi Shinobu;Ichikawa Tatsuki;Kugiyama Yuki;Yatsuhashi Hiroshi;Nakao Kazuhiko;Hideyuki Takeshima and Toshikazu Ushijima
通讯作者：
Hideyuki Takeshima and Toshikazu Ushijima

シングルセルレベルでの遺伝子発現・エピゲノム変化同時解析を目指したPaired-seqの最適化.

优化配对序列，在单细胞水平上同时分析基因表达和表观基因组变化。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
竹島秀幸;牛島俊和
通讯作者：
牛島俊和

Low-dose DNA demethylating therapy induces reprogramming of diverse cancer-related pathways at the single-cell level.

DOI：
10.1186/s13148-020-00937-y
发表时间：
2020-09-21
期刊：
Clinical epigenetics
影响因子：
5.7
作者：
Takeshima H;Yoda Y;Wakabayashi M;Hattori N;Yamashita S;Ushijima T
通讯作者：
Ushijima T

DOI：
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Crystallization and preliminary X-ray analysis of the electron-transfer complex of Rieske-type [2Fe-2S] ferredoxin and NADH-dependent ferredoxin reductase derived from Acidovorax sp.strain KKS102

Rieske 型 [2Fe-2S] 铁氧还蛋白和源自 Acidovorax sp.strain KKS102 的 NADH 依赖性铁氧还蛋白还原酶的电子转移复合物的结晶和初步 X 射线分析

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
Acta Crystallogr.Section F F63
影响因子：
0
作者：
Makoto Tsunoda;Takashi Funatsu;et. al.;Isao Suetake et al.;Isao Suetake et al.;濱崎大介;竹島秀幸;三島優一;末武勲;武藤正弘;柴野卓志;関口茉里;M.Senda
通讯作者：
M.Senda

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DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
Shioi;Y.;Hideyuki Takeshima;Takashi Shibano;Jafar Sharif;田嶋正二;Masamitsu Negishi et al.;Shoji Tajima et al.;Isao Suetake et al.;Isao Suetake et al.;三島優一;濱崎大介;竹島秀幸;三島優一;末武勲;武藤正弘;柴野卓志;関口茉里;藤江誠(他3名)
通讯作者：
藤江誠(他3名)