人工子宮装置を用いた胎児発育遅延モデルにおける脳障害の解析

使用人工子宫装置对胎儿生长迟缓模型中的脑损伤进行分析

• 批准号: 21K07859
• 负责人: 埴田 卓志
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07859/
• 关键词: ヒツジ; 人工子宮; 脳障害; 胎児発育遅延; 急性循環変動; 子宮内胎児発育遅延; 人工胎盤; 脳室周囲白質軟化

胎盤機能不全や臍帯付着部異常などによって子宮内で胎児が慢性低酸素に曝されると，胎児はその体重増加が停滞して胎児発育遅延を発症する．一方，胎児では子宮内で低酸素に曝されると脳の血流量を増加させる “brain sparing” によって酸素供給を維持される機構が働いている．しかし，このように胎児は “brain sparing” によって酸素供給が保たれているにもかかわらず，多くの臨床研究で胎児発育遅延は脳室周囲白質軟化症 (PVL) や知的障害，発達障害などの脳障害との関連性が示唆されている．本研究では，これらの脳障害の原因として，慢性低酸素に合併した反復する急性循環変動に着目する．我々が開発した人工子宮装置を応用し，人工胎盤回路の酸素濃度及び回路流量を調節して胎児慢性低酸素モデルを作成して，さらに臍帯圧迫を模した反復性の循環変動を加えることにより脳障害を誘導し，その特徴をMRIならびに病理学的解析によって明らかにする．胎児発育遅延に起因する脳障害の機序を解明することで，臨床における胎児管理への応用が期待される．令和3年度は妊娠90日のヒツジ胎仔 (ヒトの妊娠24週相当) 6頭を用いての実験を計画したが，頸動脈に装着して脳血流を測定する超音波血流計が器材の不調のため実動物を用いた実験が行えなかった．一方，本研究では我々の実験室で初めてホルマリンで還流固定したヒツジ脳組織を用いてMRI解析を行う．そのため，我々の実験室に保管してあったヒツジ胎仔のホルマリン固定脳を用いてMRI装置の撮影条件の最適化を行った．令和4年度は妊娠103日のヒツジ胎仔3頭を用いて慢性低酸素モデルを作成し，妊娠106日に臍帯圧迫を模した反復性の循環変動負荷を行った．また同時に超音波血流計により頸動脈血流量を持続的にモニタリングした．

当由于胎盘功能障碍或异常脐带附着而导致子宫中的慢性缺氧暴露于子宫中时，胎儿的体重会增加并发展出胎儿生长迟缓。另一方面，在胎儿中，氧气供应是通过“脑部保存”来维持的，这会增加大脑的血液流动，因为它暴露于子宫中的缺氧时。然而，尽管事实是通过脑部保留胎儿的氧气供应是维持的，但许多临床研究表明，胎儿发育迟缓与脑损伤有关，例如脑室脑膜白细胞（PVL），智力和发育障碍。这项研究重点是与慢性缺氧有关的重复急性循环变化，这是这些脑损伤的原因。使用我们开发的人造子宫装置，我们将通过调节人造胎盘电路的氧气浓度和电路流，然后通过添加重复的循环循环波动来开发慢性胎儿缺氧模型，然后通过MIMIMIMIMIC循环波动来诱导大脑损伤，并通过MRI和病理学分析揭示了该系统的特征。通过阐明胎儿生长迟缓引起的脑损伤机制，预计将在临床实践中应用于胎儿管理。在2021年，我们计划在怀孕的第90天（相当于人类怀孕24周）使用六只绵羊胎儿进行了实验，但是由于设备差，我们无法使用真实动物进行实验，因为超声流量计，作为通过附着在颈动脉附着的大脑血流的超声血液流量计。另一方面，在这项研究中，在我们的实验室中，使用固定的羊脑组织在我们的实验室中首次与福尔马林进行反复进行。因此，我们使用存储在我们实验室中的羊胎胎膜的大脑优化了MRI系统的成像条件。在2022年，在怀孕的第103天使用三只绵羊胎儿创建了一个慢性缺氧模型，并在怀孕的第106天进行了重复的循环波动，模仿了脐带压缩。同时，使用超声流量表连续监测颈动脉血流。