iPS細胞およびゲノム編集技術を用いた重症好中球減少症発症機序の解明

利用iPS细胞和基因组编辑技术阐明严重中性粒细胞减少症的发病机制

• 批准号: 21K07745
• 负责人: 伊澤 清子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07745/
• 关键词: 重症先天性好中球減少症; Wiskott-Aldrich Syndrom; ヒト疾患特異的iPS細胞; ゲノム編集; 造血幹前駆細胞; 好中球前駆細胞; 好中球分化; 造血幹細胞

重症先天性好中球減少症（SCN）では、さまざまな遺伝子変異の関与が知られているが、その中で非常に稀なケースとしてWAS（Wiskott-Aldrich Syndrome）変異が報告されている。しかし、WAS変異マウスモデルでは好中球減少症が再現できなかったことから、WASが好中球分化にどのように関与しているかは明確には解明されていない。また、WASが関連する好中球分化への影響はヒト特異的なものである可能性が示唆される。そこで、初年度に確立したin vitroでの好中球分化誘導系を利用して、ヒトiPS細胞由来の造血前駆細胞を用いた重症先天性好中球減少症（SCN）のin vitroでの分化モデルを検証した。その結果、SCN-iPS由来の造血前駆細胞（SCNi-HPC）では、正常なiPS由来の造血前駆細胞と比較して、好中球分化能の低下、および有意な成熟阻害が認められた。これは、マウスWAS変異モデルでは再現できなかったヒトSCN骨髄細胞の表現型と類似していることを示唆する。この研究により、SCN-iPS由来の造血前駆細胞を用いたin vitroモデルが、WASが関与する好中球分化のメカニズム解明に役立つことが期待される。

已知多种基因突变与严重先天性中性粒细胞减少症 (SCN) 相关，但 WAS（Wiskott-Aldrich 综合征）突变已被报道为极其罕见的病例。然而，由于中性粒细胞减少症无法在WAS突变小鼠模型中重现，因此尚未明确阐明WAS如何参与中性粒细胞分化。此外，WAS 对中性粒细胞分化的相关影响可能是人类特异性的。因此，我们利用第一年建立的体外中性粒细胞分化诱导系统，利用人iPS细胞来源的造血祖细胞开发了严重先天性中性粒细胞减少症（SCN）的体外分化模型进行了验证。结果，与正常iPS衍生的造血祖细胞相比，SCN-iPS衍生的造血祖细胞（SCNi-HPC）表现出中性粒细胞分化能力降低和显着的成熟抑制。这表明与人类 SCN 骨髓细胞的表型相似，无法在小鼠 WAS 突变模型中重现。通过这项研究，预计使用 SCN-iPS 衍生的造血祖细胞的体外模型将有助于阐明涉及 WAS 的中性粒细胞分化机制。

项目成果

A novel neutrophil development model using human Severe Congenital Neutropenia-iPS-derived HSPCs

使用人类严重先天性中性粒细胞减少症-iPS 衍生的 HSPC 建立新型中性粒细胞发育模型

• 发表时间: 2022
• 作者: Kiyoko Izawa;Satoshi Yamazaki;Hijiri Saito;Hans Jiro Becker;Momoko Sakaguchi;Arinobu Tojo
• 通讯作者: Arinobu Tojo