Role of Reelin/Ephrin pathway for improvement of cognitive function of dementia animals by cell transplantation remedy

Reelin/Ephrin通路在细胞移植治疗改善痴呆动物认知功能中的作用

• 批准号: 21K07529
• 负责人: 高井 憲治
• 金额: $ 2.25万
• 依托单位: St. Marianna University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07529/
• 关键词: 認知症; hiPS由来神経前駆細胞; 細胞移植; Reelin; Eph/Ephrin経路; Reelin分泌細胞; 海馬治療; 神経再生; iPS細胞; 神経細胞分化; 神経細胞移植治療; リーリン／エフリン経路

わが国の認知症罹病者は2012年に約460万人となっており、2050年になると1,000万人、高齢者の5人に1人に迫る。アルツハイマー型はその7割を占め、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（AChEI）のような病状を抑制するような薬が用いられる。また抗アミロイドβプロトフィブリル抗体製剤が新薬承認申請に上がっている。しかし、これらは根治療法ではない。そこでヒトiPS細胞（理研細胞バンク：253G1株）由来の細胞を、EB化の後、神経系への分化刺激（retinoic acid、sonic hedgehog、nogginを培地に添加）を施してニューロン前駆細胞（NSPCs）とし、この細胞を認知症モデルマウス（Jackson laboratory：PDAPP-Tg系、B6.Cg-Zbtb20<Tg(PDGFB-APPSwInd)20Lms>/2Mmjax）の海馬に移植した。すると認知機能の改善が見られた。NSPCs移植が認知症マウスの神経回路の再構築をした可能性が高い。移植NSPCsがReelinを産生し、宿主と移植細胞に作用して、下流の細胞内アダプタータンパク質であるDisabled1（Dab1）とセリンスレオニンキナーゼAktをリン酸化し、その下流の細胞内シグナル伝達を経てEphrinB3がシナプス形成を活性化する経路が推定され、一方でEphA4のシグナル伝達を遮断することで認知症マウスの海馬の神経再生を誘導して神経回路の再構築が起こり、認知機能が改善されたと推定される。本研究では移植NSPCsが認知症での解剖学的・機能的な再生を起こす際の神経回路の再構築および、宿主神経組織との高次構造形成時におけるReelinからEph/Ephrinに至るまでのシグナル経路を介した細胞分化およびその成熟による回復メカニズムを解明する。

2012年，日本患有痴呆症的人数约为460万，到2050年，痴呆症的人数接近1000万，或五分之一的人中有1人。阿尔茨海默氏症的类型占其中的70％，并且使用抑制这种疾病的药物，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂（ACHEI）。另外，已经提交了抗淀粉样β-蛋白纤维纤维抗体制剂以供新药批准。但是，这些不是根处理。因此，将源自人IPS细胞（Riken细胞库：253G1菌株）衍生的细胞被eB，然后刺激分化为神经系统（视黄酸，声音刺猬，添加到培养基中）以形成神经元前体细胞（NSPC），并将这些细胞转移到Dementia Models的Hippocampus（jackpocampus）中（Jackson prantia hippocampus）。 B6.CG-ZBTB20 <tg（pDGFB-appswind）20LMS>/2mmjax）。这显示出认知功能的改善。 NSPC植入可能会在痴呆小鼠中重建神经回路。 The pathway through which transplanted NSPCs produce Reelin, act on the host and implanted cells, phosphorylate the downstream intracellular adapter protein Disabled1 (Dab1) and the serine threonine kinase Akt, and through the downstream intracellular signaling, EphrinB3 activates synaptic formation, while blocking EphA4 signaling, induces neural regeneration in the痴呆小鼠的海马，导致神经回路的重建，从而提高了认知功能。当移植的NSPC经历痴呆症中的解剖学和功能再生时，这项研究将阐明神经回路的重建，以及通过信号途径从reelin到EPH/Ephrin的信号途径在具有宿主神经组织和通过恢复机制的高阶结构形成过程中通过信号途径进行的机制。

项目成果

Immunopathology of Behcet’s Disease: An Overview of the Metagenomic Approaches

• DOI: 10.3390/rheumato2030010
• 发表时间: 2022-09
• 期刊: Rheumato
• 作者: J. Shimizu;Masanori A. Murayama;Y. Miyabe;N. Suzuki

Mechanical model of steady-state and inflammatory conditions in patients with relapsing polychondritis: A review.

• DOI: 10.1097/md.0000000000028852
• 发表时间: 2022-02-25
• 期刊: Medicine
• 影响因子: 1.6
• 作者: Shimizu J;Suzuki N
• 通讯作者: Suzuki N

Gut Microbe Metabolite Short-Chain Fatty Acids May Associate with Development of Respiratory Involvement in Patients with Relapsing Polychondritis

肠道微生物代谢物短链脂肪酸可能与复发性多软骨炎患者呼吸系统受累的发展有关

• 发表时间: 2022
• 作者: Shimizu J;Murayama MA;Miyabe Y;Suzuki N
• 通讯作者: Suzuki N

Nationwide cross-sectional survey of patients with relapsing polychondritis in 2019 demonstrates reduction of airway involvement compared with that in 2009.

• DOI: 10.1038/s41598-021-04493-0
• 发表时间: 2022-01-10
• 期刊: Scientific reports
• 影响因子: 4.6
• 作者: Shimizu J;Yamano Y;Kawahata K;Suzuki N
• 通讯作者: Suzuki N