Immunological monitoring of neuromyelitis optica activity via peripheral blood circulating follicular helper T cell

通过外周血循环滤泡辅助 T 细胞对视神经脊髓炎活性进行免疫学监测

• 批准号: 21K07463
• 负责人: 越智 博文
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Ehime University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07463/
• 关键词: 視神経脊髄炎; AQP4抗体; アストロサイト; 濾胞性ヘルパーT細胞; 末梢性ヘルパーT細胞; 補体; B細胞; IL6; GFAP; NfL; 免疫モニタリング; 疾患活動性; 個別化治療

視神経脊髄炎（NMO）は病原性自己抗体であるアクアポリン4抗体（AQP4抗体）によってアストロサイト傷害が惹起される中枢神経の自己免疫疾患である。治療においては再発を予防することが極めて重要で、近年、高い再発予防効果が期待できる生物学的製剤が次々と登場した。その結果、疾患活動性などの症例間の差に基づいた個別化治療戦略が強く求められるようになっている。我々は、NMOと同様に自己抗体の病原性が明確な抗体介在性自己免疫疾患である重症筋無力症（MG）において、CXCR5陽性で特徴付けられる末梢血濾胞性ヘルパーT細胞（cTfh細胞）が疾患活動性を反映することを新たに見出した。そこで本研究では、①NMOの疾患活動性と治療反応性に関連するcTfh細胞サブセットを同定するとともに、②cTfh細胞を含む多面的な免疫学的指標による末梢血免疫モニタリング法を開発し、③免疫学的指標に基づいた薬剤選択と用量設定によるNMOの個別化治療戦略を確立することを主な目的とした。これまでに、①治療介入後の継続的な追跡により、血清中のAQP4抗体価は経時的に低下傾向となり、一部の症例では陰転化すること、②脳脊髄液中でのみAQP4抗体が陽性となる症例があること、③補体C5を標的としたエクリズマブ治療と同様に、IL6シグナルを標的としたサトラリズマブ治療においても血清中の補体濃度の低下が認められる一方で、④CD19を標的としたイネビリズマブによるB細胞枯渇化治療では血清中の補体濃度の変化は明確ではないこと、⑤NMO脳脊髄液中では多発性硬化症（MS）に比較してIL12、APRIL、BAFF、CCL2の濃度が有意に高い一方で、CCL3やCCL5の濃度が有意に低いこと、⑥MSと異なりNMOでは、脳脊髄液中のサイトカイン・ケモカインプロファイルとMRI画像所見との間に有意な関連性が認められないことを確認した。

视神经脊髓炎 (NMO) 是一种中枢神经系统自身免疫性疾病，其中星形胶质细胞损伤是由水通道蛋白 4 抗体（AQP4 抗体）（一种致病性自身抗体）引起的。预防复发在治疗中极为重要，近年来，一些生物药物被推出，有望高度有效地预防复发。因此，迫切需要根据病例之间的差异（例如疾病活动性）制定个体化治疗策略。我们发现，以 CXCR5 阳性为特征的外周血滤泡辅助 T 细胞（cTfh 细胞）存在于重症肌无力（MG）中，这是一种抗体介导的自身免疫性疾病，其自身抗体的致病性与 NMO 相似。新发现它反映了疾病活动性。因此，在本研究中，我们（1）鉴定了与NMO疾病活动和治疗反应相关的cTfh细胞亚群，（2）利用包括cTfh细胞在内的多方面免疫学指标开发了外周血免疫监测方法，以及（3）主要目标是根据指标选择药物和设定剂量，建立NMO个体化治疗策略。迄今为止，我们发现（1）治疗干预后的持续随访显示，血清中的AQP4抗体滴度随着时间的推移呈下降趋势，并且在某些情况下变为阴性；（2）仅在脑脊液中AQP4抗体呈阳性；有一些情况。 (3) 与靶向补体 C5 的依库丽珠单抗治疗类似，在靶向 IL6 信号的 satralizumab 治疗中观察到血清补体浓度下降，而 (4) 靶向 CD19 的 inebilizumab， (5)在NMO脑脊液中，IL12、APRIL、BAFF和CCL2的浓度显着高于多发性硬化症(MS)，同时价格昂贵。我们证实，CCL3 和 CCL5 的浓度显着降低，并且 (6) 与 MS 不同，NMO 中脑脊液中的细胞因子/趋化因子谱与 MRI 图像结果之间没有显着关系。