Immunological monitoring of neuromyelitis optica activity via peripheral blood circulating follicular helper T cell

通过外周血循环滤泡辅助 T 细胞对视神经脊髓炎活性进行免疫学监测

• 批准号: 21K07463
• 负责人: 越智 博文
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Ehime University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07463/
• 关键词: 視神経脊髄炎; AQP4抗体; アストロサイト; 濾胞性ヘルパーT細胞; 末梢性ヘルパーT細胞; 補体; B細胞; IL6; GFAP; NfL; 免疫モニタリング; 疾患活動性; 個別化治療

視神経脊髄炎（NMO）は病原性自己抗体であるアクアポリン4抗体（AQP4抗体）によってアストロサイト傷害が惹起される中枢神経の自己免疫疾患である。治療においては再発を予防することが極めて重要で、近年、高い再発予防効果が期待できる生物学的製剤が次々と登場した。その結果、疾患活動性などの症例間の差に基づいた個別化治療戦略が強く求められるようになっている。我々は、NMOと同様に自己抗体の病原性が明確な抗体介在性自己免疫疾患である重症筋無力症（MG）において、CXCR5陽性で特徴付けられる末梢血濾胞性ヘルパーT細胞（cTfh細胞）が疾患活動性を反映することを新たに見出した。そこで本研究では、①NMOの疾患活動性と治療反応性に関連するcTfh細胞サブセットを同定するとともに、②cTfh細胞を含む多面的な免疫学的指標による末梢血免疫モニタリング法を開発し、③免疫学的指標に基づいた薬剤選択と用量設定によるNMOの個別化治療戦略を確立することを主な目的とした。これまでに、①治療介入後の継続的な追跡により、血清中のAQP4抗体価は経時的に低下傾向となり、一部の症例では陰転化すること、②脳脊髄液中でのみAQP4抗体が陽性となる症例があること、③補体C5を標的としたエクリズマブ治療と同様に、IL6シグナルを標的としたサトラリズマブ治療においても血清中の補体濃度の低下が認められる一方で、④CD19を標的としたイネビリズマブによるB細胞枯渇化治療では血清中の補体濃度の変化は明確ではないこと、⑤NMO脳脊髄液中では多発性硬化症（MS）に比較してIL12、APRIL、BAFF、CCL2の濃度が有意に高い一方で、CCL3やCCL5の濃度が有意に低いこと、⑥MSと異なりNMOでは、脳脊髄液中のサイトカイン・ケモカインプロファイルとMRI画像所見との間に有意な関連性が認められないことを確認した。

神经瘤炎（NMO）是中枢神经系统的一种自身免疫性疾病，在该疾病中，星形胶质细胞损伤是由Aquaporin 4抗体（AQP4抗体）（一种致病性自身抗体）引起的。预防复发在治疗中极为重要，近年来，可以预期对防止复发产生很高影响的生物学剂一直在接一个地出现。结果，基于疾病活动等病例之间的差异，对个性化治疗策略的需求很大。我们的新发现是，外周血卵泡T细胞（CTFH细胞）以CXCR5阳性反映了Gravis肌无力的疾病活性（MG），这是一种抗体介导的自身免疫性疾病，具有与NMOS相似的自身抗体的独特致病性。因此，这项研究的主要目标是1）确定与NMOS疾病活性和治疗反应性有关的CTFH细胞的子集，2）使用包括CTFH细胞在内的多个免疫学指标，以及基于免疫学指示器的药物选择和剂量设置NMOS为NMOS建立个性化治疗策略。到目前为止，1）治疗干预后的连续随访导致血清中的AQP4抗体滴度随着时间的推移而下降，有些情况下是阴性的，2）仅在脑脊液中呈阳性AQP4抗体； 3) A similar to eculizumab treatment targeting complement C5, while a decrease in serum complement concentration has been observed in satralizumab treatment targeting IL6 signal, while 4) The changes in serum complement concentrations were not clear when using B-cell depletion treatment, ⑤ The concentrations of IL12, APRIL, BAFF, and CCL2 were significantly higher in NMO cerebrospinal fluid compared to multiple sclerosis (MS),尽管CCL3和CCL5的浓度明显较低，并且与MS不同，但我们证实，脑脊液中的细胞因子/趋化因子谱之间没有显着关联，而NMO中的MRI成像发现。