自然免疫活性化核酸受容体による腫瘍免疫誘導メカニズム

先天免疫激活核酸受体诱导肿瘤免疫的机制

基本信息

批准号：
21K07208
负责人：
種子島幸祐
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07208/
关键词：
腫瘍免疫 CXCL14 CpG DNA tumor immunity

项目摘要

ケモカインCXCL14は細胞遊走を誘導する一般的なケモカインの機能とは別に、細菌などのDNAに多く存在する非メチル化CpG DNAと高親和性の複合体を形成し、その取り込み増強を介してTlr9活性を大幅に増強して自然免疫経路を活性化する。本年度は、これらの活性が黄色ブドウ球菌免疫に関連することをまとめた論文を発表した (Tsujihana et al (2022) PNAS 119:e2116027119)。これらのCpG DNA活性を制御する促進性受容体と抑制性受容体を単離して研究を進めてきたが、抑制性受容体のKOマウスのマクロファージでは、CpG DNAおよびCpG DNA/CXCL14の取り込みが低下しており、それにもかかわらずCpG DNAへの反応性は上昇していた。一方、促進性受容体はIg superfamilyに属する膜タンパク質に着目して研究を行っている。3種類のIg superfamily遺伝子の発現ベクターの導入により、HEK293T 細胞における CpG DNA-CXCL14 複合体のクラスリン依存性エンドサイトーシスが大幅に増加し、それぞれが実際に取り込み受容体として機能することが明らかとなった。また、膜表面のIg superfamily分子を特異的に蛍光染色する手法を確立し、CpG DNAとIg superfamily分子のtraffickingについて細胞生物学的に解析した。CpG DNAに結合する2つのIg superfamily 分子は、自発的に高い割合で内在化されており、CpG DNA とエンドソーム小胞で特異的に共存していることが明らかとなった。これらの結果は、複数の Igsf タンパク質が CpG DNA-CXCL14 複合体の取り込みに寄与していることを示唆している。

趋化因子CXCL14除了具有诱导细胞迁移的一般趋化因子功能外，还与细菌DNA中丰富的非甲基化CpG DNA形成高亲和力复合物，并通过增强摄取来显着增强和激活先天免疫通路，从而增强Tlr9活性。今年，我们发表了一篇论文，总结这些活性与金黄色葡萄球菌免疫相关（Tsujihana et al (2022) PNAS 119:e2116027119）。我们分离并研究了控制这些 CpG DNA 活性的刺激性和抑制性受体，但抑制性受体 KO 的小鼠巨噬细胞对 CpG DNA 和 CpG DNA/CXCL14 的摄取减少，尽管如此，对 CpG DNA 的反应性却增加。另一方面，促进受体的研究主要集中在属于 Ig 超家族的膜蛋白上。引入三个 Ig 超家族基因的表达载体显着增加了 HEK293T 细胞中 CpG DNA-CXCL14 复合物的网格蛋白依赖性内吞作用，表明每个基因实际上都充当摄取受体。此外，我们建立了对膜表面Ig超家族分子进行特异性荧光染色的方法，并从细胞生物学角度分析了CpG DNA和Ig超家族分子的运输。与CpG DNA结合的两个Ig超家族分子以高速率自发内化，并且揭示它们在内体囊泡中与CpG DNA特异性共存。这些结果表明多种 Igsf 蛋白有助于 CpG DNA-CXCL14 复合物的摄取。

项目成果

期刊论文数量（13）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Innate immune responses triggered by CpG DNA-CXCL14 complex is mediated by Immunogloblin superfamily proteins

CpG DNA-CXCL14 复合物触发的先天免疫反应由免疫球蛋白超家族蛋白介导

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
斎藤理佐;種子島幸祐;原孝彦
通讯作者：
原孝彦

ケモカインCXCL14とIg superfamily タンパクによるオリゴデオキシヌクレオチドの細胞内送達機構の解析

趋化因子CXCL14和Ig超家族蛋白寡脱氧核苷酸的细胞内递送机制分析

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
種子島幸祐;斎藤理佐;原孝彦
通讯作者：
原孝彦

幹細胞プロジェクトホームページ

干细胞项目主页

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

東京都医学総合研究所　幹細胞プロジェクトホームページ

东京都医学研究所干细胞项目主页

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

SARS-CoV-2のガングリオシドラフトを介した細胞内取り込み

通过神经节苷脂筏在细胞内摄取 SARS-CoV-2

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
小松谷啓介;小倉潔;菊池紀仁;川島育夫;花田賢太郎;長田直樹;種子島幸祐;原孝彦;笠原浩二
通讯作者：
笠原浩二

DOI：
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通讯作者：
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通讯作者：
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发表时间：
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作者：
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通讯作者：
種子島幸祐