Development of the necrosis-inducing agents for the drug-resistant tumor treatment

开发用于治疗耐药肿瘤的坏死诱导剂

基本信息

批准号：
21K07206
负责人：
國安明彦
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Sojo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、「アポトーシス抵抗性がんの新しい治療戦略の構築」を目的とし、がん細胞特異的にネクローシスを誘導するペプチド化合物を分子ツールとして活用し、in vivo で有効なネクローシス誘導剤の開発を目標とする。本年度は、申請者の見出したネクローシス誘導ペプチド(MCP1-KLAK)を用いて、in vivoでの抗腫瘍効果の評価を行った。マウス乳がん細胞株4T-1移植BALB/cに、MCP1-KLAKを尾静脈投与及び腫瘍内直接投与を行い、腫瘍増殖への影響を調べた。その結果、腫瘍内直接投与で顕著な腫瘍増殖の抑制を観察した。一方で尾静脈投与では腫瘍増殖抑制はみられたが、実験手技の問題もあり、その作用は腫瘍への直接投与に比べて低かった。一方、MCP1を含むファージディスプレイ法で得られたミクログリア結合ペプチドの配列相同性解析から、これらペプチドの受容体はケモカイン受容体CXCR4の可能性が高いことがわかった。そこで、ペプチド性CXCR4アンタゴニストCTCE-9908とKLAKペプチドを融合させたペプチドコンジュゲートを作製し、ヒト及びマウス乳がん細胞株に対する細胞死誘導活性を調べた。その結果、MCP1-KLAKと同様にネクローシス誘導活性を示した。また、ヒト正常乳腺細胞株には細胞傷害性は示さないなど、腫瘍選択性を有していた。さらに細胞死モードについて解析したところ、カスパーゼ酵素群の活性化みられず、PARP1酵素の切断も観察されず、ネクローシスであることがわかった。今後、本化合物を用いてマウス乳がん移植モデルで抗腫瘍活性を評価する予定である。

这项研究的目的是“建立一种针对细胞凋亡抵抗性癌症的新治疗策略”，并通过利用特异性诱导癌细胞坏死的肽化合物作为分子工具来开发有效的体内坏死诱导剂。今年，我们利用申请人发现的坏死诱导肽（MCP1-KLAK）评估了体内抗肿瘤效果。将MCP1-KLAK通过尾静脉给予移植到小鼠乳腺癌细胞系4T-1的BALB/c上并直接注入肿瘤，并研究对肿瘤生长的影响。结果，通过直接瘤内给药观察到对肿瘤生长的显着抑制。另一方面，虽然通过尾静脉给药抑制了肿瘤生长，但由于实验程序的问题，其效果低于直接向肿瘤给药的效果。另一方面，通过噬菌体展示获得的含有MCP1的小胶质细胞结合肽的序列同源性分析表明，这些肽的受体很可能是趋化因子受体CXCR4。因此，通过将肽CXCR4拮抗剂CTCE-9908与KLAK肽融合制备肽缀合物，并研究其对人和小鼠乳腺癌细胞系的细胞死亡诱导活性。结果，它表现出与 MCP1-KLAK 类似的坏死诱导活性。它还具有肿瘤选择性，对人类正常乳腺细胞系没有细胞毒性。进一步分析细胞死亡模式，发现caspase酶没有被激活，也没有观察到PARP1酶裂解，表明细胞坏死。未来，我们计划使用这种化合物在小鼠乳腺癌移植模型中评估其抗肿瘤活性。

项目成果

期刊论文数量（11）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

アポトーシス誘導ペプチドの乳がん細胞への細胞内送達とカスパーゼ非依存的細胞死の誘導

细胞内向乳腺癌细胞递送凋亡诱导肽并诱导不依赖半胱天冬酶的细胞死亡

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
アコノアアブラハム;前田祐香;安田日向子;牧瀬正樹;國安明彦
通讯作者：
國安明彦

マクロピノサイトーシス活性を利用した白血病細胞死誘導

利用巨胞饮活性诱导白血病细胞死亡

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
内村亮太;牧瀬正樹;國安明彦
通讯作者：
國安明彦

アポトーシス誘導ペプチドが引き起こすカスパーゼ非依存的ミクログリア細胞死の解析

凋亡诱导肽诱导的不依赖半胱天冬酶的小胶质细胞死亡分析

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
國安明彦;アコノアアブラハム;前田祐香;安田日向子;牧瀬正樹
通讯作者：
牧瀬正樹

細胞死誘導ペプチドによるリソソーム膜透過性亢進とネクローシスの誘導

溶酶体膜通透性增加并通过细胞死亡诱导肽诱导坏死

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
内村亮太;牧瀬正樹;國安明彦
通讯作者：
國安明彦

ヌクレポリンNup88の過剰発現が与えるHeLa細胞の遊走性と浸潤性への影響

核孔蛋白Nup88过表达对HeLa细胞迁移和侵袭的影响

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
牧瀬正樹;内村亮太;國安明彦
通讯作者：
國安明彦

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发表时间：
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期刊：
影响因子：
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通讯作者：
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DOI：
发表时间：
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Anraku;M.;et al;Tate,S.;國安明彦;Shin-ichi Tate;村木一徳;楯真一;國安明彦;楯真一;國安明彦;楯真一;國安明彦;Tate,S;村木一徳;國安明彦;楯真一;中村優希;楯真一;楯真一;楯　真一;竹内　彩;宮下由里奈;楯　真一;橋本愛美;Tate,S.;玉利　裕;橋本愛美;野坂佳加;楯　真一;楯　真一
通讯作者：
楯　真一

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DOI：
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影响因子：
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通讯作者：
國安明彦

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DOI：
发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
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作者：
Anraku;M.;et al;Tate,S.;國安明彦;Shin-ichi Tate;村木一徳;楯真一;國安明彦;楯真一;國安明彦;楯真一;國安明彦;Tate,S;村木一徳;國安明彦;楯真一;中村優希;楯真一;楯真一;楯　真一;竹内　彩;宮下由里奈;楯　真一
通讯作者：
楯　真一