5ALA-photodynamic therapy targeting cancer specific metabolisms

针对癌症特定代谢的 5ALA-光动力疗法

基本信息

批准号：
21K07191
负责人：
堀浩樹
金额：
$ 2.33万
依托单位：
Mie University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

がん細胞への選択毒性が高く、経済的で治療後の晩期合併症がほとんどない5アミノレブリン酸併用光線力学療法（5ALA-PDT）の抗腫瘍効果を高めるため、がん細胞特異的糖代謝に着目した新しい治療法の開発を目指して研究を実施している。これまでの併用薬スクリーニングからHexokinase阻害薬とグルコース-6-リン酸脱水素酵素（G6PD）阻害薬が併用薬として有望であることを確認した。当該年度の研究により、以下の結果を得ている。(1) G6PD阻害薬6-Aminonicotinamide(6-AN)併用5ALA-PDTによる酸化ストレス増強効果①6-AN、②5ALA-PDTによって過酸化脂質が蓄積すること、さらに③6-AN併用5ALA-PDTによって過酸化脂質蓄積が増強することを、蛍光イメージング法によって確認した。(2) 6-ANによる酸化ストレス増強メカニズム抗酸化作用を有する還元型グルタチオン(GSH)は、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)を介して、酸化型グルタチオン(GSSG)を還元して産生される。このNADPHは、ペントースリン酸回路を構成するグルコース-6-リン酸脱水素酵素(G6PD)によって、酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADP+)から還元して産生される。G6PD阻害作用を有する6-AN投与の結果、NADPH / NADP＋比が減少することを、NADPH、 NADP＋の分別定量によって確認した。さらに、6-AN投与の結果、GSH / GSSG比が減少することを、GSSG・GSHの分別定量によって確認した。これらの結果(1)、(2)から、6-ANがペントースリン酸回路およびグルタチオン代謝・合成系を阻害し、過酸化脂質蓄積の促進に寄与することが推定される。

为了增强5-氨基乙烯酸光动力疗法（5ALA-PDT）对癌细胞具有高度选择性毒性的抗肿瘤作用，这是经济的，并且治疗后几乎没有晚期并发症，我们正在进行研究，目的是开发一种新的治疗方法，旨在开发针对癌细胞特异性Glucose Glacosossmalism抗菌。先前的伴随药物筛查证实，己糖酶抑制剂和6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）抑制剂有望成为伴随药物。今年的研究取得了以下结果：（1）使用G6PD抑制剂6-氨基氨基氨酸酰胺（6-AN）通过荧光成像证实了5ALA-PDT的氧化应激增强作用，从而证实了使用5Ala-pdt convilented使用5AlA-PDT来证实1）6-AN和2）6-AN和2）6-AN和2）。（2）通过还原烟酰胺（GSSG）通过还原烟酰胺丁胺二核苷酸磷酸（NADPH）来减少氧化性谷胱甘肽（GSSG），从而产生具有抗氧化特性的谷胱甘肽（GSH）。该NADPH是通过减少构成戊糖磷酸循环的6-磷酸6-磷酸脱氢酶（G6PD）的量来产生的，该葡萄糖是磷酸五磷酸磷酸磷酸磷酸磷酸腺苷二核苷酸（NADP+）。 NADPH/NADP+比率的降低是通过施用6-AN的NADPH和NADP+的分数确定的，而NADPH和NADP+的降低是G6PD抑制作用的。此外，通过GSSG和GSH的分数测定确认了GSH/GSH的比率降低了6-AN给药。这些结果（1）和（2）表明，6-AN抑制五磷酸五磷酸五磷酸五磷酸盐的代谢和合成系统，并有助于促进脂质过氧化脂蛋白的积累。