mTORC1依存的液―液相分離制御によるがん促進機構の解明

通过mTORC1依赖的液-液相分离控制阐明癌症促进机制

• 批准号: 21K07155
• 负责人: 中津海 洋一
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07155/
• 关键词: mTORC1; 液ー液相分離; シグナル伝達

「液-液相分離」は特定のタンパク質とRNAが集合し、液滴と呼ばれる膜のない細胞内構造体を可逆的に形成することで、細胞機能を制御する重要な現象である。本研究は、リン酸化酵素mTORC1の下流で制御される液-液相分離を新規に同定し、その機能と分子メカニズムをの解析を行うものである。本年度は、昨年度に同定したmTORC1依存的に形成される液滴についてmTORC1との機能的関連を探索した。その結果、液的に局在するmRNAについて、mTORC1によって翻訳が抑制されることがリボソームプロファイリング解析から明らかになった。これまでmTORC1による翻訳制御として、リボソームタンパク質の合成を標的とした翻訳促進的な制御が知られていた。一方で本研究で見出した翻訳制御はリボソームとは異なるmRNAを標的とした翻訳抑制的な制御であり、既知のシグナル伝達とは独立したシグナルであり、逆の制御であった。次に翻訳抑制の分子メカニズムを同定するため公開RNA-seqデータを利用し、特に翻訳抑制を受けるmRNA群の新たな特徴を探索し同定した。次にGO-term解析を行い、翻訳抑制を受けるmRNAの機能的特徴を調べたところ、転写に関連した機能を持つmRNA群が翻訳抑制を受けることが分かった。すなわちmTORC1は下流には二つの翻訳制御メカニズムが存在し、一方では翻訳を促進し、もう一方では転写を抑制するという逆方向の制御が見いだされた。来年度は、これまでの結果を検証すべく、さらなる解析を進める。

“液-液相分离”是一种重要现象，它通过特定蛋白质和RNA的组装来可逆地形成称为液滴的无膜细胞内结构来控制细胞功能。在本研究中，我们新鉴定了激酶mTORC1下游调节的液-液相分离，并分析了其功能和分子机制。今年，我们研究了去年发现的 mTORC1 依赖性液滴与 mTORC1 的功能关系。结果，核糖体分析表明 mTORC1 抑制流体定位 mRNA 的翻译。迄今为止，mTORC1 的翻译控制已知可促进针对核糖体蛋白质合成的翻译控制。另一方面，本研究发现的翻译控制是一种针对与核糖体不同的mRNA的翻译抑制控制，与已知的信号转导无关且相反。接下来，为了确定翻译抑制的分子机制，我们使用公共RNA-seq数据来探索和识别特别受到翻译抑制的mRNA组的新特征。接下来，进行GO-term分析来检查受到翻译抑制的mRNA的功能特征，发现一组具有与转录相关的功能的mRNA受到翻译抑制。换句话说，我们发现mTORC1下游有两种翻译控制机制，其中一种促进翻译，另一种则相反方向抑制转录。明年，我们将进行进一步的分析，以验证迄今为止获得的结果。

项目成果

Phosphorylation of PBX2, a novel downstream target of mTORC1, is determined by GSK3 and PP1

PBX2（mTORC1 的新下游靶标）的磷酸化由 GSK3 和 PP1 决定

• DOI: 10.1093/jb/mvac094
• 发表时间: 2022
• 期刊: The Journal of Biochemistry
• 作者: Wada Reona;Fujinuma Shun;Nakatsumi Hirokazu;Matsumoto Masaki;Nakayama Keiichi I
• 通讯作者: Nakayama Keiichi I