癌関連線維芽細胞CAFsによるミトコンドリアを介した多面的な癌悪性化機構の解明

通过癌症相关成纤维细胞 CAF 阐明线粒体介导的癌症恶性肿瘤的多方面机制

基本信息

批准号：
21K07127
负责人：
安川武宏
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07127/
关键词：
がん微小環境がん関連線維芽細胞 CAFs ミトコンドリアがん

项目摘要

腫瘍はがん細胞だけでなく、非がん細胞である線維芽細胞、血管内皮細胞、炎症性免疫細胞などの多彩な間質細胞と共に構成されている。その中でも、がん関連線維芽細胞（cancer-associated fibroblasts; CAFs）は、後者の大きな割合を占め、サイトカイン等を放出してがん悪性化を促進している。当該分野の研究の発展によって、CAFsとがん細胞のがん微小環境における相互作用が非常に複雑であること明らかになってきており、この相互作用をより深く理解することはがん研究において欠かせない課題の１つである。本研究では、CAFsとがん細胞の相互作用におけるミトコンドリアの役割に注目し、特に細胞間でのミトコンドリアの受け渡し、ミトコンドリアトランスファーという特異な現象に焦点をあてている。ミトコンドリアトランスファーは、がん細胞の悪性化に重要な役割を果たしていると推測できるが、その役割やメカニズムはまだ充分に理解されてない。そこで、本研究ではミトコンドリアトランスファーががん細胞に及ぼす影響を多層的に解析し、また、その分子メカニズムを明らかにするために、所属講座のこれまでの研究で用いてきたヒト正常乳腺細胞を大元にして実験的に確立されたCAFs（expCAFsとよぶ）と対照線維芽細胞（exp-counterpart fibroblasts; expCPFsとよぶ）のそれぞれ１細胞株を用いて研究を進めてきた。expCAFsとexpCPFsのミトコンドリアを蛍光標識し、これらの線維芽細胞と乳がん細胞を共培養する実験系を確立し、線維芽細胞から癌細胞へのミトコンドリアトランスファーを検討したところ、expCAFsのミトコンドリアはがん細胞へトランスファーされる一方、expCPFsからはトランスファーされないという興味深い差異を示唆する結果を得ることができた。

肿瘤不仅由癌细胞组成，还由多种基质细胞组成，例如成纤维细胞、血管内皮细胞和炎症免疫细胞等非癌细胞。其中，癌症相关成纤维细胞（CAF）占后者的很大比例，并释放细胞因子和其他促进癌症恶性的物质。该领域的研究进展表明，癌症微环境中CAF与癌细胞之间的相互作用极其复杂，更深入地了解这种相互作用对于癌症研究至关重要，这是无法解决的挑战之一。在本研究中，我们重点研究线粒体在 CAF 与癌细胞相互作用中的作用，特别关注细胞间线粒体转移的独特现象。线粒体转移被认为在癌细胞的恶性转化中发挥重要作用，但其作用和机制仍不完全清楚。因此，在本研究中，我们对线粒体转移对癌细胞的影响进行了多层分析，并且为了阐明其分子机制，我们对正常人乳腺细胞进行了大规模的分析，这些细胞在之前的研究中都被使用过。我们部门的研究使用CAF（称为expCAF）和对照成纤维细胞（称为exp-counterpart成纤维细胞；expCPF）各一种细胞系进行了研究，这两种细胞系都是在原始细胞的基础上通过实验建立的。我们对 expCAF 和 expCPF 的线粒体进行荧光标记，建立了将这些成纤维细胞和乳腺癌细胞共培养的实验系统，并检查了从成纤维细胞到癌细胞的线粒体转移，我们获得了表明一个有趣差异的结果：expCPF。转移到 expCPF，但不转移到 expCPF。