代謝ストレスにより誘導される新規肝がんモデルの作製と機能解析

代谢应激诱导的新型肝癌模型的建立及功能分析

基本信息

批准号：
21K07135
负责人：
岡田斉
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kindai University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

BAT3は、ヒト主要組織適合遺伝子複合体（MHC）領域の網羅的シーケンスの過程で、ヒト染色体６番のMHC classⅢ領域に存在するBAT1-BAT5と命名された遺伝子クラスター内に存在する機能不明な遺伝子として同定された（Science 1989, PNAS 1990）。BAT3は細胞質および核内に局在するが、申請者はDNA損傷刺激等により局在が変化することを報告した。これまで、BAT3はアポトーシス制御、TP53の翻訳後修飾、プロテアソーム機能、分子シャペロン、免疫応答制御に関与するという報告がなされている。これらの一連の報告は、BAT3が、癌化を制御する生体内での細胞外微小環境の制御に重要な役割を果たしている可能性を強く示唆している。実際、網羅的ヒトゲノム解析により、BAT3変異が大腸がん、肺がんのリスクファクターとなることが示唆されている。しかしながら、その分子機序についての詳細は不明であり、個体レベルでの解析は報告が無い。個体レベルでの発がん機序を明らかにする目的で、独自に組織特異的Bat3ノックアウトマウスを樹立した。これまでの予備データに基づき、肝細胞特異的Bat3ノックアウトマウスを作成し、Bat3の欠損が肝がんの発症、進展に与える影響を解析している。これまで、Bat3欠損が肝癌の発症リスクを上昇させること、また、発癌が高脂肪食摂餌により加速されることを見出している。網羅的遺伝子発現解析、生化学的解析によりBat3欠損特異的に影響を受ける新規標的を見出し、新たな解析ツールの開発、表現系解析を継続している。

在对人类主要组织相容性复合体（MHC）区域进行全面测序的过程中，发现BAT3是一个功能未知的基因，存在于位于人类6号染色体MHC III类区域的名为BAT1-BAT5的基因簇中。（《科学》1989 年，《美国国家科学院院刊》1990 年）。 BAT3定位于细胞质和细胞核，但申请人报告称，定位因DNA损伤刺激而发生变化。目前已有报道称BAT3参与细胞凋亡调节、TP53翻译后修饰、蛋白酶体功能、分子伴侣、免疫反应调节等。这一系列报告强烈表明，BAT3可能在控制体内控制癌变的细胞外微环境中发挥重要作用。事实上，全面的人类基因组分析表明，BAT3 突变是结直肠癌和肺癌的危险因素。然而，分子机制的细节尚不清楚，也没有个体水平的分析报道。为了阐明个体水平的致癌机制，我们独立建立了组织特异性Bat3基因敲除小鼠。基于目前获得的初步数据，我们创建了肝细胞特异性Bat3基因敲除小鼠，并正在分析Bat3缺陷对肝癌发病和进展的影响。到目前为止，我们发现Bat3缺乏会增加患肝癌的风险，并且高脂肪饮食摄入会加速致癌作用。通过全面的基因表达分析和生化分析，我们发现了Bat3缺陷特异影响的新靶点，并正在继续开发新的分析工具并进行表型分析。