転写時間動態解析とCRISPRによる生体内でのFoxp3発現制御メカニズムの解明
使用转录时间动力学分析和 CRISPR 阐明体内 Foxp3 表达控制机制
基本信息
- 批准号:21K07082
- 负责人:
- 金额:$ 2.66万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
- 财政年份:2021
- 资助国家:日本
- 起止时间:2021-04-01 至 2024-03-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
制御性T細胞(Treg)は転写因子Foxp3のはたらきにより免疫反応を抑制する活性をもつ.しかしTregが生体内でどのようなタイミングで抑制活性を発揮するのか、その動的な分子メカニズムは何かについては概ね不明である.このため申請者は,蛍光Timerタンパクをレポーター遺伝子として用いて生体内での転写の時間動態を1細胞レベルで解析する技術Tockyを開発し,生体内で免疫反応中のT細胞におけるFoxp3転写動態の研究を進めてきた.本研究では,Foxp3の遺伝子制御領域によるFoxp3転写時間動態の制御メカニズムの解明を目指す.特に,Tregが抗原を認識すると,Treg内のFoxp3タンパクがFoxp3遺伝子制御領域に結合して転写を活性化(=自己転写制御ループを作動)させてTregの抑制活性を誘導するという仮説をTockyおよび分子生物学的実験により検討,新規メカニズム解明を目指している。この目的の下、Foxp3-TockyマウスのCNS2配列をCRISPR編集により欠損させたマウス(Foxp3-TockyDCNS2)を使用して,抗原によるT細胞免疫誘導モデル(接触性皮膚炎およびペプチド免疫)を解析し,生体内で免疫反応中にTregがどのようにして抑制活性を発揮する転写プログラムを成立させるかを解析している。特に,Tregが抗原刺激や炎症により活性化してエフェクターTregとなる際のFoxp3転写時間動態に焦点を当て,CNS2配列欠損がFoxp3転写時間動態・エフェクターTregの表現型・機能に与える影響を解明することを目指す。これまでに、定常状態ならびに分化中のFoxp3動態ならびに抗原刺激モデルを使った抗原に反応性のFoxp3の制御を解析してきた。
调节性T细胞(Treg)通过转录因子Foxp3的作用具有抑制免疫反应的活性。然而,Treg在体内何时发挥其抑制活性,其动态分子机制是什么? Tocky 是一种利用荧光 Timer 蛋白作为报告基因来分析 T 细胞 Fo 体内转录的时间动态的技术。我们一直在进行xp3转录动力学的研究,在这项研究中,我们的目的是阐明Foxp3基因调控区对Foxp3转录时间动力学的控制机制,特别是当Tregs识别抗原时,Tregs中的Foxp3蛋白调节Foxp3基因调控。利用Tocky和分子生物学实验,我们正在研究Treg与该区域结合并激活转录(激活自转录控制环)以诱导Treg的抑制活性的假设,旨在阐明一种新的机制。为此,我们使用通过 CRISPR 编辑删除 CNS2 序列的 Foxp3-Tocky 小鼠(Foxp3-TockyDCNS2)分析了抗原诱导的 T 细胞免疫诱导模型(接触性皮炎和肽免疫)。我们正在分析 Tregs 如何建立转录程序。在体内免疫反应期间发挥抑制活性。我们将特别关注Tregs被抗原刺激或炎症激活并成为效应Tregs时Foxp3转录的时间动态,并阐明CNS2序列缺失对Foxp3转录的时间动态、效应Tregs表型和功能的影响瞄准。到目前为止,我们已经分析了稳态和分化期间的 Foxp3 动态,以及使用抗原刺激模型对抗原反应性 Foxp3 的调节。
项目成果
期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Imperial College London/The Institute of Cancer Research/University College London(英国)
伦敦帝国理工学院/癌症研究所/伦敦大学学院(英国)
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佐藤 賢文
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