マウスモデルと臨床材料を用いた大腸がん幹細胞の転移機構の解析

利用小鼠模型和临床材料分析结直肠癌干细胞的转移机制

• 批准号: 21K06948
• 负责人: 柿崎 文彦
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06948/
• 关键词: がん幹細胞; 転移; 大腸がん; マウスモデル; TRIO

大腸がんは死亡率が高いがんの一つであり、大腸がんの死因の殆どは遠隔臓器への転移によるため、その機序解明及び治療法の確立が急務である。本研究では患者由来の大腸がん幹細胞を用いて分子的な解析を進めることで、臨床例での機序の解明と治療標的の同定を目的としている。予後不良TRIO(pY2681)陽性大腸がん患者のがん幹細胞株を用いて、がん幹細胞が有する転移機構の解析と、NOTCH-DAB1-TRIO経路シグナル伝達へのクロストーク機構の解析を行う。当初、本研究では6つの実験を計画していた。　(1) 大腸がん患者由来のがん幹細胞株ライブラリーの樹立。(2) 予後不良大腸がん患者由来のがん幹細胞株の選択。 (3) 予後不良大腸がん患者由来の大腸がん幹細胞のトランスクリプトーム解析・遺伝子変異解析・表現型解析。(4) 転移相関マーカーの同定。(5) 転移機能マーカーの同定。(6) 転移阻害薬の同定。「(4) 転移相関マーカーの解析」 では、予後不良大腸がん患者由来のがん幹細胞の代表的な発現プロファイルと、患者生存に関わるマーカー遺伝子群が得られ、そのマーカー遺伝子群が大腸がん患者の全生存期間・無再発/無増悪生存期間・無病生存期間等に負もしくは正の相関を示す予後マーカーであることを見出した。そしてこれらのマーカーの臨床応用が想定されたので特許を出願した。「(5) 転移機能マーカーの解析」では、肝転移を抑制する4つの候補遺伝子を同定した。これら4つの遺伝子をそれぞれ強制発現させた大腸がん幹細胞を作出し、それを免疫不全マウスの大腸に移植した。予備実験結果では、原発巣は形成されるが、肝転移巣形成がコントロールと比較して抑制された。

结肠癌是具有高死亡率的癌症之一，大多数结肠癌原因是由转移对偏远器官的转移引起的，因此迫切需要澄清该机制并建立一种治疗方法。这项研究旨在通过使用患者衍生的结肠癌干细胞进行分子分析来阐明临床病例中的机制，并确定治疗靶标。使用来自预后三重病不良患者（PY2681） - 阳性大肠癌的癌症干细胞系，我们分析了癌症干细胞的转移机制和Notch-Dab1-Drio途径信号传导的串扰机制。最初，在这项研究中计划了六个实验。 （1）建立从结肠癌患者衍生的癌症干细胞系的库。 （2）选择来自预后不良的患者的癌症干细胞系。 （3）对预后不良患者的结肠癌干细胞的转录组分析，基因突变分析和表型分析。 （4）识别过渡相关标记。 （5）识别转移功能标记。 （6）鉴定转移抑制剂。在“（4）转移相关标记的分析”中，我们发现，癌症干细胞的代表性表达谱从预后不良的患者以及与患者存活有关的一组标记基因中得出，并且标记基因是预认识的标记，这些标记是预后的标记，这些标志物显示出与未经疾病的生存期的整体生存癌症，相关性的生存率无效，从而表现出阴性或正相关。该专利还适用于这些标记的临床应用。在“（5）转移功能标记的分析”中，发现了四个候选基因抑制肝转移。结肠癌干细胞是用这四个基因中的每个基因的强制表达产生的，并将其移植到免疫缺陷小鼠的大肠中。初步实验表明形成了原发灶，但是与对照组相比，肝转移灶形成被抑制。

项目成果

Efficacious Combination Drug Treatment for Colorectal Cancer that Overcomes Resistance to KRAS G12C Inhibitors

克服 KRAS G12C 抑制剂耐药性的结直肠癌有效联合药物治疗

• DOI: 10.1158/1535-7163.mct-22-0411
• 发表时间: 2023
• 期刊: Molecular Cancer Therapeutics
• 影响因子: 5.7
• 作者: Matsubara Hiroyuki;Miyoshi Hiroyuki;Kakizaki Fumihiko;Morimoto Tomonori;Kawada Kenji;Yamamoto Takehito;Obama Kazutaka;Sakai Yoshiharu;Taketo Makoto Mark
• 通讯作者: Taketo Makoto Mark

「大腸がん患者の予後予測方法」

《结直肠癌患者预后预测方法》

• 发表时间: 2022