濾胞樹状細胞を標的とした抗エストロゲン薬によるIgG4関連疾患の新規治療戦略

使用针对滤泡树突状细胞的抗雌激素药物治疗 IgG4 相关疾病的新策略

基本信息

批准号：
21K06901
负责人：
大江倫太郎
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Yamagata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

IgG4関連疾患(IgG4-RD)発症の分子メカニズムは不明であるが、組織学的には、胚中心形成が促進され、B細胞の成熟に関与するActivation-induced cytidine deaminase (AID) の高発現が発症機序の一つと考えられている。我々は濾胞性リンパ腫の間質細胞である濾胞樹状細胞(FDC)が、核内エストロゲン受容体アルファ(ERα)を発現することを明らかにし、さらに抗エストロゲン薬使用によって胚中心形成が弱体化する傍証も示した。上記のERαの局在とホルモン治療の効果といった知見を基に、本研究課題ではIgG4-RD微小環境のERα+ FDC発現を検討し、先行研究で着目されたAIDの発現との因果関係を見出す。テーマA「IgG4RDのERα局在」& テーマB「コントロール群のERα局在」:唾液腺とリンパ節のIgG4-RDの胚中心における、ERαとAID免疫染色において、各々の陽性細胞数を非IgG4-RD(慢性唾液腺炎群)のコントロール群と比較した。 IgG4-RD群では慢性唾液腺炎群と比べて胚中心におけるERα陽性細胞が多く存在した。 AID陽性細胞数もIgG4-RD群で多かった。胚中心内のERα陽性細胞局在にFDCにみられた。胚中心あたりのER陽性細胞とAID陽性細胞はIgG4-RD群(rs = 0.76, p < 0.01)、慢性唾液腺炎群(rs = 0.69, p < 0.01)とも正の相関を示した。ERα-ISHでは、IgG4-RD唾液腺組織の胚中心において陽性細胞を多数認めた。テーマC「IgG4とERαの発現量の因果関係」& テーマD「AIDとERαの発現量の因果関係」:ERαとAIDの免疫染色における陽性細胞数について相関関係を解析する。

IgG4相关疾病（IgG4-RD）发病的分子机制尚不清楚，但从组织学角度来看，生发中心的形成得到促进，并且参与B细胞成熟的活化诱导胞苷脱氨酶（AID）的高表达已被揭示它被认为是致病机制之一。我们发现滤泡性淋巴瘤中的基质细胞滤泡树突状细胞（FDC）表达核雌激素受体α（ERα），并且使用抗雌激素药物会削弱生发中心的形成。他还提供了确凿的证据。基于上述有关 ERα 定位和激素治疗效果的发现，本研究项目将检查 IgG4-RD 微环境中 ERα+ FDC 的表达，并找出与 AID 表达的因果关系，这在之前的研究中已指出。研究。。主题 A“IgG4RD 的 ERα 定位”和主题 B“对照组的 ERα 定位”：在唾液腺和淋巴结中 IgG4-RD 生发中心的 ERα 和 AID 免疫染色中，将每个中的阳性细胞数与非阳性细胞数进行比较。 IgG4-与RD对照组（慢性唾液腺炎组）进行比较。 IgG4-RD组的生发中心ERα阳性细胞比慢性唾液腺炎组多。 IgG4-RD 组中 AID 阳性细胞的数量也较高。在 FDC 中观察到 ERα 阳性细胞定位于生发中心。每个生发中心的 ER 阳性细胞和 AID 阳性细胞在 IgG4-RD 组（rs = 0.76，p < 0.01）和慢性涎腺炎组（rs = 0.69，p < 0.01）中也显示出正相关。 ERα-ISH显示IgG4-RD唾液腺组织生发中心有大量阳性细胞。主题C“IgG4和ERα表达水平之间的因果关系”和主题D“AID和ERα表达水平之间的因果关系”：分析ERα和AID免疫染色阳性细胞数之间的相关性。