Ym1陽性単球由来マクロファージによる肝線維症の進展機序解明

阐明Ym1阳性单核细胞来源的巨噬细胞促进肝纤维化的机制

• 批准号: 21K06877
• 负责人: 浅野 謙一
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06877/
• 关键词: 非アルコール性脂肪肝炎; マクロファージ; 単球; Ym1; 制御性単球; 肝臓; 線維化

非アルコール性脂肪肝炎NASHを誘導した肝臓には、血流を介して多量の単球が浸潤する。肝臓に浸潤した単球は、肝臓特異的な環境シグナルによって誘導された転写因子の働きによって、さらにNASH型マクロファージに分化する。NASH型マクロファージは、肝星細胞や線維芽細胞などの間質細胞を活性化することで肝線維化を促進する原因細胞と考えられている。そこで、骨髄単球からNASH型マクロファージへの分化を制御する転写因子を同定することを目的として、肝臓マクロファージの遺伝子発現をRNAシークエンス解析し、NASH進展時に発現が亢進する転写因子Egr2を同定した。骨髄系免疫細胞選択的にEgr2を欠損したマウス(Egr2-cKOマウス)を作製し、そのマウスのNASHの病態を解析することで、Egr2の役割を検討した。Egr2-cKOマウス肝臓の、免疫細胞数は野生型と同程度だったが、Egr2-cKOマクロファージにおけるCD11c/CD63/CD88などの表面発現が、野生型に比べ顕著に低下していた。マクロファージの性質の変化をさらに詳細に解析するため、NASH誘導マウスの肝臓マクロファージをCD11c/CD88発現レベルの違いに基づいて分取した。CD11c/CD88二重陽性マクロファージは、Spp1, Trem2, Cd9などNASH型マクロファージのsignature遺伝子群を強発現することが分かった。CD11c/CD88陰性の肝臓マクロファージは、抗炎症性サイトカインIL-10のmRNAレベルが亢進している一方、線維化促進因子PDGFレベルが減弱していることを見出した。これらの研究により、Egr2が、浸潤単球からNASH型マクロファージへの分化に深く関与することが示された。

诱发非酒精性脂肪性肝炎NASH时，大量单核细胞通过血流渗入肝脏。浸润肝脏的单核细胞通过肝脏特异性环境信号诱导的转录因子的作用进一步分化为 NASH 型巨噬细胞。 NASH型巨噬细胞被认为是通过激活肝星状细胞和成纤维细胞等间质细胞促进肝纤维化的致病细胞。因此，为了鉴定控制骨髓单核细胞分化为NASH型巨噬细胞的转录因子，我们对肝脏巨噬细胞中的基因表达进行RNA测序分析，并鉴定了转录因子Egr2，其表达在NASH进展过程中上调。我们通过生成骨髓免疫细胞中选择性缺乏 Egr2 的小鼠（Egr2-cKO 小鼠）并分析这些小鼠的 NASH 病理学来研究 Egr2 的作用。 Egr2-cKO小鼠肝脏中免疫细胞数量与野生型相似，但Egr2-cKO巨噬细胞表面CD11c/CD63/CD88表达量显着低于野生型。为了更详细地分析巨噬细胞特性的变化，根据 CD11c/CD88 表达水平的差异对 NASH 诱导小鼠的肝脏巨噬细胞进行了分类。 CD11c/CD88 双阳性巨噬细胞被发现强烈表达 NASH 型巨噬细胞特征基因，如 Spp1、Trem2 和 Cd9。我们发现，在 CD11c/CD88 阴性肝巨噬细胞中，抗​​炎细胞因子 IL-10 的 mRNA 水平升高，而促纤维化因子 PDGF 的水平减弱。这些研究表明，Egr2 深度参与浸润单核细胞向 NASH 型巨噬细胞的分化。

项目成果

CCL8による免疫細胞の動員が関与する炎症を抑制するための組成物

用于抑制涉及CCL8募集免疫细胞的炎症的组合物

• 发表时间: 2021

多発性骨髄腫の処置のための医薬組成物

用于治疗多发性骨髓瘤的药物组合物

• 发表时间: 2021

がんの予防および／または治療のための医薬組成物

用于预防和/或治疗癌症的药物组合物

• 发表时间: 2021

CD169-positive macrophages enhance abscopal effect of radiofrequency ablation therapy in liver cancer

CD169阳性巨噬细胞增强肝癌射频消融治疗的远隔效应

• DOI: 10.1016/j.tranon.2021.101306
• 发表时间: 2022-01-01
• 期刊: TRANSLATIONAL ONCOLOGY
• 影响因子: 5
• 作者: Song，Xiaojia;Li，Na;Ma，Chunhong
• 通讯作者: Ma，Chunhong

がん転移抑制のための医薬組成物

抑制癌症转移的药物组合物

• 发表时间: 2021