動脈硬化病変におけるカスパーゼ11依存的パイロトーシスの役割の解明

阐明 caspase-11 依赖性细胞焦亡在动脉粥样硬化病变中的作用

• 批准号: 21K06875
• 负责人: 唐澤 直義
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06875/
• 关键词: 炎症性カスパーぜ; パイロトーシス; 好中球; 炎症性カスパーゼ; 動脈硬化; インフラマソーム; マクロファージ; コレステロール結晶

動脈硬化病変における炎症の惹起機構として、コレステロール結晶やリン酸カルシウム結晶を危険シグナルとして認識するNLRP3インフラマソームの重要性が示めされている。NLRP3インフラマソームはカスパーゼ1の活性化を介して、炎症性サイトカインIL-1βの産生や制御された細胞死であるパイロトーシスを誘導することで炎症を惹起する。一方、カスパーゼ11はカスパーゼ1と類似した炎症性カスパーゼであり、同様にパイロトーシスへの関与が明らかになっているが、動脈硬化形成における役割は明らかではない。そこで、本研究ではカスパーゼ11が動脈硬化の進展に及ぼす影響について明らかにすることを目的として研究を行なった。Apoe欠損下にてカスパーゼ11変異を保有するマウスを作成し、ウエスタンダイエットを負荷時の動脈硬化形成について評価を行った。大動脈起始部の動脈硬化病変面積について、Oil-RedO染色により評価したところ、カスパーゼ11の変異下では病変面積に差を認めなかった。しかし、カスパーゼ11の変異は壊死性病変の面積を減少させるとともに、病変におけるコレステロール結晶の蓄積を抑制した。さらに、カスパーゼ11の変異は動脈硬化病変への好中球の浸潤を抑制した。　また、RNA-seqデータの解析から、好中球の浸潤とカスパーゼ11の増加は進展した動脈硬化病変における特徴であることが明らかになった。これらの発現プロファイルはヒト動脈硬化の不安定プラークにおいても認められた。カスパーゼ１１は進展した動脈硬化病変において誘導され、好中球の浸潤と壊死性病変の形成に関与することが示唆された。次年度以降の解析としては，カスパーゼの活性化が細胞内の脂質代謝に及ぼす影響について解析を行う予定である。

NLRP3 炎症小体将胆固醇晶体和磷酸钙晶体识别为危险信号，其重要性已被证明是诱导动脉粥样硬化病变炎症的机制。 NLRP3 炎症小体通过诱导炎症细胞因子 IL-1β 的产生来诱导炎症，并通过激活 caspase-1 来诱导细胞焦亡（一种受控的细胞死亡）。另一方面，caspase-11是一种与caspase-1相似的炎症性caspase，并且已被证明类似地参与细胞焦亡，但其在动脉粥样硬化形成中的作用尚不清楚。因此，本研究的目的是阐明caspase-11对动脉硬化进展的影响。我们培育了缺乏 Apoe 并携带 caspase-11 突变的小鼠，并评估了接受西方饮食时动脉硬化的形成情况。当通过Oil-RedO染色评估主动脉根部的动脉粥样硬化病变区域时，在caspase-11突变下的病变区域没有观察到差异。然而，caspase-11的突变减少了坏死病灶的面积，并抑制了病灶中胆固醇晶体的积累。此外，caspase-11 的突变抑制了中性粒细胞浸润到动脉粥样硬化病变中。此外，RNA-seq 数据分析表明，中性粒细胞浸润和 caspase-11 增加是晚期动脉粥样硬化病变的特征。在脆弱的人类动脉粥样硬化斑块中也观察到了这些表达谱。有人提出，caspase-11在晚期动脉粥样硬化病变中被诱导，并参与中性粒细胞浸润和坏死病变形成。在明年及以后，我们计划分析 caspase 激活对细胞内脂质代谢的影响。

项目成果

dsDNA-induced AIM2 pyroptosis halts aberrant inflammation during rhabdomyolysis-induced acute kidney injury

• DOI: 10.1038/s41418-022-01033-9
• 发表时间: 2022-06-23
• 期刊: CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
• 影响因子: 12.4
• 作者: Baatarjav, Chintogtokh;Komada, Takanori;Takahashi, Masafumi
• 通讯作者: Takahashi, Masafumi

脂肪酸によるNLRP3インフラマソームを介した炎症惹起機構と動脈硬化

脂肪酸和NLRP3炎症小体介导的炎症诱导机制及动脉硬化

• 发表时间: 2021
• 作者: 福井 次矢 (分担 新納宏昭: 高安動脈炎;巨細胞性動脈炎);唐澤 直義
• 通讯作者: 唐澤 直義