合成致死表現型を利用した腫瘍増殖機構の解析

使用合成致死表型分析肿瘤生长机制

基本信息

批准号：
21K06863
负责人：
村上優子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo University of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06863/
关键词：
悪性中皮腫合成致死

项目摘要

悪性中皮腫は難治性の腫瘍である。早期発見が難しく、診断時に外科的な根治切除は困難であることが多いにもかかわらず、現在も有効な化学療法は確立されていない。悪性中皮腫の原因遺伝子は現在までに報告されているものはいずれもがん抑制遺伝子であり、がん抑制遺伝子を活性化させる薬剤の開発は一般的に困難である。そこで、本課題では合成致死表現型を利用することでがん抑制遺伝子変異を持つがんにおいてがん細胞特異的に死滅させる（副作用が少ない）新規分子標的を探索することを目的とする。具体的には、悪性中皮腫の各原因遺伝子（BAP1変異、LATS2変異、SETDB1変異）に対する合成致死遺伝子をスクリーニングした結果得られた候補遺伝子から、表現型を確定することで絞り込むべき候補遺伝子を決定する。担がんマウスでの表現型を確認する。さらに、合成致死を誘導する分子機構の解析を行うことで、悪性中皮腫増殖の分子基盤や原因遺伝子／候補遺伝子の腫瘍における機能を明らかにするとともに、新規分子標的薬候補としての評価を行う。2022年度の成果は以下である。・LATS2変異に対して合成致死表現型を示すと考えられた候補遺伝子の一つSMG6について、１）LATS2変異悪性中皮腫細胞株においてSMG6をノックダウンすると細胞増殖が著しく低下すること、２）その際DNA損傷が起こり、アポトーシスが誘導されること、３）SMG6の機能のうち、ナンセンス変異依存mRNA分解機構の制御ではなく、TERTの制御がこの合成致死表現型に関わっていること、４）合成致死にはTERTの機能のうちRNA依存性DNAポリメラーゼ活性が必要なこと、５）担がんマウスでも同様に合成致死表現型を示すこと、を明らかとし、論文報告を行なった（Cell Death Discov. 2022）。・BAP1変異に対する2つの候補遺伝子についても解析を進めた。

恶性间皮瘤是一种棘手的肿瘤。尽管在诊断时通常很难和手术治愈切除术，但仍未确定有效的化学疗法。据报道，所有恶性间皮瘤的病因基因迄今为止是癌症抑制基因，通常很难开发激活癌症抑制基因的药物。因此，该主题旨在探索通过利用合成致死表型，在携带癌症抑制基因突变的癌症中特异性杀死癌细胞（副作用较少）的新分子靶标。具体而言，通过确认通过筛选恶性间皮瘤的每个病因基因获得的合成致死基因获得的候选基因的表型来确定的候选基因（BAP1突变，LATS2突变，SETDB1突变）。检查患有癌症的小鼠的表型。此外，通过分析诱导合成杀伤力的分子机制，恶性间皮瘤生长的分子基础以及肿瘤中病因/候选基因的功能以及对新分子靶标的药物候选者的评估。 The results for fiscal year 2022 are as follows: - Regarding SMG6, one of the candidate genes that was thought to exhibit a synthetic lethal phenotype for LATS2 mutations, 1) knockdown of SMG6 in a LATS2 mutant malignant mesothelioma cell line significantly reduces cell proliferation, 2) DNA damage occurs in this case, and apoptosis is induced, 3) SMG6 functions include TERT control在TERT的合成致死死亡的功能中，需要4）NTD活性，而不是控制依赖性突变依赖的mRNA降解机制，而不是控制ntm小鼠，而NTM小鼠也表现出合成的致死表型（Cell DeathDiscov。2022）。 - 对两个候选基因进行BAP1突变也进行了分析。