糖尿病性血管内皮障害時におけるβアレスチンによる細胞内シグナル伝達活性化の有効性

β-抑制蛋白在糖尿病血管内皮损伤过程中激活细胞内信号转导的有效性

基本信息

批准号：
21K06811
负责人：
田口久美子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Hoshi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06811/
关键词：
糖尿病性血管内皮障害

项目摘要

生体内には、Gタンパク質共役型受容体 (GPCR) が数多く存在し、その下流でG-protein coupled receptor kinase 2 (GRK2) とβ-arrestin2が拮抗的に働くことで、GPCRのスイッチのオン・オフを担っている。一方、糖尿病性合併症に共通した病理学的特徴は、血管内皮障害であることが知られている。申請者はこれまでに糖尿病性血管合併症においては、GRK2が増加・蓄積し、β-arrestin2の膜移行を抑えることで、β-arrestin2とAkt相互作用を抑制し、血管弛緩因子であるnitric oxide (NO) の産生制御をかけていることを明らかにした。そこで、本研究では、糖尿病病態時に増加したGRK2と抑制されたβ-arrestin2の機能に焦点を当て、血管内皮障害時、どのように血管機能を維持しようと働くのかについて明らかにすることを目指した。本年度は、αβ遮断薬であるカルベジロールが糖尿病モデルマウスに対してAkt/endothelial NO synthase (eNOS) 経路活性化によるNO産生増加をもたらすことが確認されたため、このカルベジロールの効果にGRK2抑制効果があるのか、β-arrestin2の活性化をおもたらすのか検証を行った。その結果、カルベジロールはαβ受容体遮断下にもかかわらず、β-arrestin2の膜移行 (活性化) を引き起こすことが確認された。この時、GRK2の活性に全く変化がなかった。つまり、カルベジロールはGRK2活性に影響を与えることなく、β-arrestin2の膜移行を促し、Akt/eNOS/NO産生経路の活性化を促すことで、糖尿病性血管内皮障害を改善させる可能性が示唆された。

体内有很多G蛋白偶联受体（GPCR），在它们的下游，G蛋白偶联受体激酶2（GRK2）和β-arrestin2拮抗作用，负责打开GPCR开关。另一方面，已知糖尿病并发症的共同病理特征是血管内皮病变。申请人此前曾报道，在糖尿病血管并发症中，GRK2增加并积聚，通过抑制β-arrestin2的膜易位，β-arrestin2与Akt之间的相互作用受到抑制，血管舒张因子一氧化氮受到抑制。 NO）生产受到监管。因此，在本研究中，我们重点关注糖尿病期间增加的GRK2和受到抑制的β-arrestin2的功能，旨在阐明它们如何在血管内皮损伤期间维持血管功能。今年，我们证实了 αβ 阻滞剂卡维地洛通过激活糖尿病模型小鼠的 Akt/内皮 NO 合酶 (eNOS) 通路来增加 NO 的产生，我们验证了这是否会导致 β-arrestin2 的激活。结果证实，尽管 αβ 受体被阻断，但卡维地洛仍会导致 β-arrestin2 的膜易位（激活）。此时GRK2活性没有变化。换句话说，卡维地洛可能通过促进 β-arrestin2 的膜易位和 Akt/eNOS/NO 生成途径的激活来改善糖尿病血管内皮疾病，而不影响 GRK2 活性。