がん抑制遺伝子ELF3のアポトーシス抵抗性及び免疫回避機構に及ぼす影響

抑癌基因ELF3对细胞凋亡抵抗及免疫逃避机制的影响

基本信息

批准号：
21K06800
负责人：
鈴木雅美
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06800/
关键词：
消化器がん ELF3 細胞死がん転写因子

项目摘要

今年度は、ドキシサイクリン依存的にがん遺伝子(human papillomavirus type 16 E6 and E7, MYC T58A, KRAS G12V (EMR))を発現することが可能であり、タモキシフェン依存的にELF3かを活性化することができるヒト正常胆管上皮細胞 (HBDEC2-EMR(KRAS) ELF3-ERT2細胞)をマウスの皮下に移植することにより、ELF3の発がんに対する影響を in vivo で解析した。まず、がん遺伝子を発現させた細胞を移植することでマウスの皮下に細胞を生着させ、tumor volume が 150-200 平方ミリメートルに達するまで腫瘍を増大させた。次にドキシサイクリン処置を開始し、腫瘍径の計測が不能となるまで腫瘍を退縮させ、皮下組織において正常胆管上皮細胞による腺菅構造を形成させた。その後、ドキシサイクリン処置を終了すると同時に、タモキシフェン処置によりELF3を活性化させた群とvehicleを処置した対照群に分別し、がん遺伝子の発現に伴う腫瘍形成に対するELF3の影響について観察を行った。その結果、vehicle 群では腫瘍の増大が認められたのに対し、ELF3を活性化させた細胞では認められなかった。これらの結果から、ELF3は発がんの過程で異常を来した細胞に細胞死を誘導し、細胞増殖を抑制する働きを有している可能性が示唆された。

今年，我们发现有可能以强力霉素依赖性方式表达癌基因（人乳头瘤病毒16型E6和E7、MYC T58A、KRAS G12V（EMR）），并以他莫昔芬依赖性方式激活ELF3。胆管上皮细胞（HBDEC2-EMR（KRAS））通过将ELF3-ERT2细胞皮下移植到小鼠体内，在体内分析了ELF3对致癌作用的影响。首先，将表达癌基因的细胞移植到小鼠皮下，让肿瘤生长直至肿瘤体积达到150-200平方毫米。接下来，开始强力霉素治疗，使肿瘤消退直至无法再测量肿瘤直径，并在皮下组织中形成由正常胆管上皮细胞组成的腺体结构。然后，在多西环素治疗终止的同时，将动物分为用他莫昔芬治疗激活ELF3的组和用媒介物治疗的对照组，观察ELF3对与癌基因表达相关的肿瘤形成的影响。结果，在媒介物组中观察到肿瘤生长，但在具有激活的ELF3的细胞中未观察到肿瘤生长。这些结果提示ELF3可能具有在癌变过程中诱导异常细胞死亡并抑制细胞增殖的功能。