かゆみ伝達に対するMRGPRの包括的研究および創薬シーズの探索

MRGPR 对瘙痒传播的综合研究和药物发现种子的寻找

基本信息

批准号：
21K06804
负责人：
山下智大
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究課題では多種多様な資材を利用し、各種Mas関連Gタンパク質共役受容体（MRGPR）のかゆみ伝達への役割の解明およびかゆみを鎮める画期的な創薬シーズの探索を進めた。項目１「神経系に発現するMRGPRA3およびMRGPRC11のかゆみへの関与」の研究課題において、MRGPRC11を活性化する5アミノ酸残基で構成する新たなペプチドを見出した。このペプチドをマウスの背部皮内に投与することで引っ掻き行動を誘発することを確認した。また海洋微生物エキスライブラリー（長崎大学の武田弘資先生からご提供）の計640サンプルの中から、MRGPRC11およびMRGPRX1の機能を阻害する3つの候補サンプルを得られた。さらに複数の慢性掻痒モデル動物のDRG神経におけるMRGPRC11のmRNA発現レベルを評価したところ、接触性皮膚炎モデルマウスの1つにMrgprC11の発現上昇を確認できた。項目２「肥満細胞や樹状細胞など免疫細胞に発現するMRGPRsのかゆみへの役割」の研究課題では、前年度に引き続き、MRGPRB2およびMRGPRX2の機能を阻害する資材を既承認医薬品や天然資源など計3,431サンプルの中からハイスループットスクリーニング法により探索した。この結果、近年報告のあったazelastineやcepharanthineも含めた計6サンプルにアンタゴニスト作用を確認した。一方でサブスタンスPアナログであるSpantide I（NK1受容体アンタゴニスト）はMRGPRB2、MRGPRA1そしてMRGPRX2に対してはアゴニスト作用を発揮することを明らかにした。項目3「機能不明なMRGPRのかゆみに対する影響」の研究課題では、13種類のMRGPRsに対してかゆみに関わる神経伝達物質を処置したところ、これまで役割が明らかになっていないMRGPRX（Xは伏字）に作用することを見出した。

在这项研究中，我们使用了多种材料来阐明各种MAS相关的G蛋白Co -Controllers（MRGPR）的瘙痒作用，并探索了逐渐平静的突破性药物发现。在“在神经系统中表达的MRGPRA3和MRGPRC11瘙痒的研究”的研究主题中，我们发现了一种新肽，该肽由5个激活MRGPRC11的氨基酸残基组成。已确认将这种肽施用到小鼠的背部皮肤中，以诱导刮擦行为。从总共有640个海洋微生物提取物图书馆（由内加萨基大学的Hiroshi Takeda先生提供）中，获得了三个候选样品，这些样本抑制了MRGPRC11和MRGPRX1的功能。此外，在评估了多种慢性瘙痒动物的DRG神经中MRGPRC11的MRGPRC11 mRNA表达水平之后，证实了MRGPRC11的崛起的一只接触性皮肤炎模型小鼠。在“在肥大细胞和树突状细胞等免疫细胞中瘙痒的MRGPR瘙痒”的研究主题，已批准的材料，例如药物和自然资源，例如药物和自然资源，例如抑制MRGPRB2和MRGPRB2和功能的材料MRGPRX2作为上一财政年度。结果，近年来已经报道的总共六个样本，包括硫氰胺和头骨素，已得到证实。另一方面，一种物质p模拟物（NK1受体拮抗剂）透露MRGPRB2，MRGPRA1和MRGPRX2将证明激动剂。项目3根据“对未知功能MRGPR瘙痒的影响”的研究主题，用与瘙痒相关的神经递质处理了13种类型的MRGPR，但到目前为止，该作用尚未揭示。

项目成果

期刊论文数量（1）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

A newly discovered MRGPRA3 agonist by high-throughput screening induces scratching behaviors

高通量筛选新发现的MRGPRA3激动剂可诱导抓挠行为

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Tomohiro Yamashita;Mayu Ito;Yuka Kawanami;Keisuke Koga;Kensho Kanehisa;Shiori Fujii;Jose M. M. Caaveiro;Makoto Tsuda.
通讯作者：
Makoto Tsuda.