炎症誘導性高貪食能ミクログリアサブセットの制御と炎症関連神経疾患治療への展開

炎症诱导的高吞噬小胶质细胞亚群的调节以及炎症相关神经疾病治疗的开发

• 批准号: 21K06802
• 负责人: 秀 和泉
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06802/
• 关键词: ミクログリア; LPS; TLR4; P2Y2受容体; 炎症; 死細胞貪食; トル様受容体4; リポポリサッカライド; 貪食; P2受容体

ミクログリアはTLR4リガンドであるリポポリサッカライド（LPS）の刺激を受けると正常時とは異なる炎症特異的な貪食機能を発揮することを明らかにした。その機序にはGq/11共役型であるP2Y2受容体と炎症時に発動する貪食受容体Axlが関与する。P2Y2受容体はLPS刺激により細胞中央から形質膜へと細胞内局在を変化させ、その後急激な発現上昇を示す。また、LPS誘発による炎症性サイトカイン産生もP2Y2受容体の遮断により抑制されることから、P2Y2受容体はTLR4を介する炎症機能の幅広い発現において重要な役割を果たす可能性が考えられる。貪食やサイトカイン発現に深く関与しTLR4の下流で活性化されるシグナル伝達因子のうちERK1/2とPI3キナーゼ/Aktの活性化経路には不明の点が多い。ERK1/2のリン酸化はLPS刺激により速やかにかつ一過性に引き起こされ、この反応はP2Y2受容体とともに他のP2受容体の関与も示された。一方、Aktのリン酸化はLPS刺激3時間後でも持続的に生じており、この反応にはP2Y2受容体が中心的なな役割を演じている。これらの結果は、LPS刺激を受けたのちP2Y2受容体活性化が誘導される時間経過とも一致する。したがって、ミクログリアのTLR4はP2Y2受容体活性化によりその下流シグナルであるERK1/2やPI3キナーゼ/Aktの活性化を誘導し、炎症反応を引き起こす可能性が示された。また、LPS刺激はミクログリアに細胞死を引き起こすが、この反応もP2Y2受容体遮断により抑制された。このことから、P2Y2受容体の働きは多岐にわたり極めて重要であると考えられた。

我们发现，当受到脂多糖（LPS）（一种 TLR4 配体）刺激时，小胶质细胞表现出与正常状态不同的炎症特异性吞噬功能。该机制涉及 Gq/11 偶联的 P2Y2 受体和吞噬细胞受体 Axl，后者在炎症过程中被激活。 P2Y2受体在LPS刺激下其细胞内定位从细胞中心改变到质膜，然后表现出表达快速增加。此外，LPS诱导的炎症细胞因子的产生也可以通过阻断P2Y2受体而受到抑制，这表明P2Y2受体可能在TLR4介导的炎症功能的广泛表达中发挥重要作用。在深度参与吞噬作用和细胞因子表达并在 TLR4 下游激活的信号转导因子中，ERK1/2 和 PI3 激酶/Akt 的激活途径仍然未知。 LPS 刺激可快速、短暂地诱导 ERK1/2 磷酸化，并且这种反应涉及其他 P2 受体以及 P2Y2 受体。另一方面，Akt 磷酸化甚至在 LPS 刺激后 3 小时仍持续发生，P2Y2 受体在该反应中发挥核心作用。这些结果与 LPS 刺激后诱导 P2Y2 受体激活的时间过程一致。因此表明，小胶质细胞TLR4通过激活P2Y2受体，诱导ERK1/2、PI3激酶/Akt等下游信号的激活，从而引起炎症反应。此外，LPS 刺激会导致小胶质细胞死亡，但这种反应也会被 P2Y2 受体阻断所抑制。这表明P2Y2受体的功能是多样的并且极其重要。

项目成果

プロポフォール誘発性PKCトランスロケーションに関与するPKCドメイン

PKC 结构域参与丙泊酚诱导的 PKC 易位

• 发表时间: 2022
• 作者: 楢崎 壮志;野口 颯真;卜部 智晶;原田 佳奈;秀 和泉;田中 茂;柳瀬 雄輝;梶本 武利;酒井 規雄
• 通讯作者: 酒井 規雄

リンパ球刺激に伴うGPR3発現上昇とNR4A2発現誘導に与える影響

与淋巴细胞刺激相关的GPR3表达增加及其对NR4A2表达诱导的影响

• 发表时间: 2021
• 作者: 田中 茂;白榊 紘子;原田 佳奈;秀 和泉;酒井 規雄
• 通讯作者: 酒井 規雄

Effects of flurbiprofen on the functional regulation of serotonin transporter and its misfolded mutant

氟比洛芬对血清素转运蛋白及其错误折叠突变体功能调节的影响

• DOI: 10.1016/j.jphs.2021.11.006
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Pharmacological Sciences
• 影响因子: 3.5
• 作者: Hirakawa Haruki;Taguchi Kei;Murakawa Seiya;Asano Masaya;Noguchi Soma;Kikkawa Satoshi;Harada Kana;Adachi Naoko;Ueyama Takehiko;Hide Izumi;Tanaka Shigeru;Sakai Norio
• 通讯作者: Sakai Norio

パルミトイル化がセロトニントランスポーターの成熟に与える影響

棕榈酰化对血清素转运蛋白成熟的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 原田 佳奈;香山 怜佳;横山 英里;髙倉 大幹;庄 亮真;足立 直子;田中 茂;秀 和泉;酒井 規雄
• 通讯作者: 酒井 規雄

Lithuanian University of Health Sciences/Department of Neurology/Medical Academy(リトアニア)

立陶宛健康科学大学/神经病学系/医学院（立陶宛）