Analysis of transcriptional network for nuclear receptor involved in atherosclerosis suppression and its application for drug discovery

参与动脉粥样硬化抑制的核受体转录网络分析及其在药物发现中的应用

基本信息

批准号：
21K06791
负责人：
松岡浩史
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Fukuyama University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

動脈硬化の薬物治療において、脂質降下薬が臨床現場で応用されている。しかし、これら薬剤は脂質降下作用により予防には効果的であるが、すでに蓄積された脂質を除去する効果は十分でなく、新たな治療薬の開発が必要である。以前、我々は動脈硬化抑制に関わるRORα核内受容体の応答配列（RORE）のゲノムワイド検索を足掛かりとして、RORαの結合性と応答性を合わせ持つROREを有する標的遺伝子の同定に成功した。その標的遺伝子として、血中糖濃度の調節酵素PCK1、細胞接着分子CLDND1、蓄積コレステロールの除去酵素NCEH1、酸化ステロールの代謝酵素CYP39A1を得てきた。しかし、RORαを通じた制御ネットワークの全容は不明である。本研究では、RORαの制御ネットワークの全容を明らかにするとともに、その制御系の活性化に対するRORαアゴニストの効果についても評価することで、動脈硬化治療を目指した標的分子の同定および動脈硬化に対する効果的な治療薬の開発を目的とする。１．RORαの標的遺伝子群を選出するために、RORα機能欠失細胞を作成し、逆遺伝学的探索を試みる。CRISPR-Cas9システムによるPITCh-KIKO法に準じて、RORαエクソン内に薬剤耐性および緑色蛍光タンパク質遺伝子カセットを挿入した欠失細胞株を樹立し、遺伝子発現解析を行う。２．RORαを活性化させるアゴニスト候補の作用を評価するために、それらアゴニスト候補の処理細胞を用いて標的遺伝子の発現誘導を解析する。さらに、アゴニスト候補による活性化能について、レポーターアッセイ系を確立して評価する。

在动脉硬化的药物治疗中，临床上多采用降脂药物。然而，尽管这些药物由于其降脂作用而可有效预防，但它们在去除已经积累的脂质方面并不够有效，因此需要开发新的治疗剂。此前，我们以参与抑制动脉粥样硬化的RORα核受体反应元件（RORE）为跳板，通过全基因组搜索，成功鉴定了一个同时具有RORα结合和反应性的RORE靶基因。作为目标基因，我们确定了 PCK1（一种调节血糖浓度的酶）、CLDND1（一种细胞粘附分子）、NCEH1（一种去除累积胆固醇的酶）和 CYP39A1（一种代谢氧化甾醇的酶）。然而，通过 RORα 控制网络的完整情况尚不清楚。在本研究中，我们将阐明RORα的整个调控网络，并评估RORα激动剂对调控系统激活的影响，从而确定治疗动脉粥样硬化的靶分子，并开发有效治疗动脉粥样硬化的治疗药物。。 1.为了选择RORα的靶基因组，我们将创建RORα功能缺陷细胞并尝试反向遗传搜索。遵循使用CRISPR-Cas9系统的PITCH-KIKO方法，我们将建立将耐药性和绿色荧光蛋白基因盒插入RORα外显子的缺失细胞系，并进行基因表达分析。 2.为了评估激活 RORα 的候选激动剂的效果，我们将使用这些候选激动剂处理的细胞来分析靶基因表达的诱导。此外，将建立报告测定系统并评估激动剂候选物的激活能力。

项目成果

期刊论文数量（15）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Effect of Genetic Analysis on Obesity Prevention Awareness in Pharmacy Staff

遗传分析对药房工作人员肥胖预防意识的影响

DOI：
10.20685/kenkouigaku.31.2_205
发表时间：
2022
期刊：
JOURNAL OF JAPAN HEALTH MEDICINE ASSOCIATION
影响因子：
0
作者：
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通讯作者：
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動脈硬化抑制に関わる核内受容体の標的遺伝子の探索と創薬応用

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DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
H. Tagashira;Y. Shinoda;T. Numata;K. Fukunaga;松岡浩史
通讯作者：
松岡浩史

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DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
吉岡利紗;小迫舞鈴;深坂日向子;西江智美;松岡浩史;道原明宏
通讯作者：
道原明宏

動脈硬化抑制に関わるRORα核内受容体の標的遺伝子の探索

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DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
松岡浩史;道原明宏
通讯作者：
道原明宏

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DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
T. Numata;K. Sato-Numata;M. Yoshino;松岡浩史
通讯作者：
松岡浩史

DOI：
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Honma;S.;et al.;Kazutake Hirooka;Yasutaro Fujita;Kei Asai;Hiroshi Matsuoka;Mitsuo Ogura;Ken-ichi Yoshida;藤田泰太郎;松岡浩史;東條繁郎;Yasutaro Fujita(著・編);M. Hatakeyama;Kazuhiro Matsumoto;I. Tsuda;Y. Fukushima;伊藤孝男;Y.Yamaguti;K.Matsumoto;S.Tadokoro;津田一郎;津田一郎;S. Kuroda;H. Fujii;I. Tsuda;津田一郎;津田一郎;津田一郎;I. Tsuda;I. Tsuda;I. Tsuda;津田一郎(監訳);津田一郎(監訳);津田一郎(監訳);佐藤譲(訳);Rocchi R;Yamazaki K;Sellitti D
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2006
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Honma;S.;et al.;Kazutake Hirooka;Yasutaro Fujita;Kei Asai;Hiroshi Matsuoka;Mitsuo Ogura;Ken-ichi Yoshida;藤田泰太郎;松岡浩史;東條繁郎;Yasutaro Fujita(著・編);M. Hatakeyama;Kazuhiro Matsumoto;I. Tsuda;Y. Fukushima;伊藤孝男;Y.Yamaguti;K.Matsumoto;S.Tadokoro;津田一郎;津田一郎;S. Kuroda;H. Fujii;I. Tsuda;津田一郎;津田一郎;津田一郎;I. Tsuda;I. Tsuda;I. Tsuda;津田一郎(監訳);津田一郎(監訳);津田一郎(監訳);佐藤譲(訳);Rocchi R;Yamazaki K;Sellitti D;Jounai N;石井則久;Nakanaga K;Saha S;Takeshita F;Hasan UA;石井則久;赤間剛;永岡譲;中永和枝;Takeshita F;Hasan UA;Suzuki K;Suzuki K;Takeshita F;Suzuki K;Sasaki S;Saha S;Saha S;鈴木幸一;石井則久;鈴木幸一
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发表时间：
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Huhehasi Wu