Analysis of transcriptional network for nuclear receptor involved in atherosclerosis suppression and its application for drug discovery

参与动脉粥样硬化抑制的核受体转录网络分析及其在药物发现中的应用

基本信息

批准号：
21K06791
负责人：
松岡浩史
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Fukuyama University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

動脈硬化の薬物治療において、脂質降下薬が臨床現場で応用されている。しかし、これら薬剤は脂質降下作用により予防には効果的であるが、すでに蓄積された脂質を除去する効果は十分でなく、新たな治療薬の開発が必要である。以前、我々は動脈硬化抑制に関わるRORα核内受容体の応答配列（RORE）のゲノムワイド検索を足掛かりとして、RORαの結合性と応答性を合わせ持つROREを有する標的遺伝子の同定に成功した。その標的遺伝子として、血中糖濃度の調節酵素PCK1、細胞接着分子CLDND1、蓄積コレステロールの除去酵素NCEH1、酸化ステロールの代謝酵素CYP39A1を得てきた。しかし、RORαを通じた制御ネットワークの全容は不明である。本研究では、RORαの制御ネットワークの全容を明らかにするとともに、その制御系の活性化に対するRORαアゴニストの効果についても評価することで、動脈硬化治療を目指した標的分子の同定および動脈硬化に対する効果的な治療薬の開発を目的とする。１．RORαの標的遺伝子群を選出するために、RORα機能欠失細胞を作成し、逆遺伝学的探索を試みる。CRISPR-Cas9システムによるPITCh-KIKO法に準じて、RORαエクソン内に薬剤耐性および緑色蛍光タンパク質遺伝子カセットを挿入した欠失細胞株を樹立し、遺伝子発現解析を行う。２．RORαを活性化させるアゴニスト候補の作用を評価するために、それらアゴニスト候補の処理細胞を用いて標的遺伝子の発現誘導を解析する。さらに、アゴニスト候補による活性化能について、レポーターアッセイ系を確立して評価する。

脂质降低药物已在临床环境中应用于动脉硬化药物治疗。但是，这些药物可以有效防止脂质降低，但是去除已经积累的脂质的效果不够，需要开发新的治疗剂。以前，我们使用对RORα核受体的响应序列（RORE）的搜索，成功地将靶基因与RORα结合和反应性结合在一起，该靶基因与抑制动脉粥样硬化有关的响应序列（RORE）。靶基因已作为调节血糖浓度的酶，例如PCK1，细胞粘附分子CLDND1，NCEH1，它去除累积的胆固醇和CYP39A1，这些胆固醇和CYP39A1是氧化固醇的代谢酶。但是，通过RORα的控制网络的全部范围尚不清楚。这项研究旨在通过阐明RORα的调节网络的全部内容，并评估RORα激动剂对其调节系统激活的作用，从而确定旨在治疗动脉硬化并开发有效的动脉硬化治疗剂的靶标分子。 1。为了选择RORα的靶基因，创建了缺乏RORα功能的细胞，并尝试了反向遗传搜索。根据使用CRISPR-CAS9系统的Pitch-Kiko方法，将耐药和绿色荧光蛋白基因盒插入RORα外显子并进行基因表达分析，其中耐药和绿色荧光蛋白基因盒插入。 2。为了评估激动剂候选者激活RORα的作用，使用这些激动剂候选者的处理细胞分析了靶基因表达的诱导。此外，还建立了记者测定系统，并评估了激动剂候选者的激活潜力。

项目成果

期刊论文数量（15）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Effect of Genetic Analysis on Obesity Prevention Awareness in Pharmacy Staff

遗传分析对药房工作人员肥胖预防意识的影响

DOI：
10.20685/kenkouigaku.31.2_205
发表时间：
2022
期刊：
JOURNAL OF JAPAN HEALTH MEDICINE ASSOCIATION
影响因子：
0
作者：
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通讯作者：
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動脈硬化抑制に関わる核内受容体の標的遺伝子の探索と創薬応用

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DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
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通讯作者：
松岡浩史

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DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
吉岡利紗;小迫舞鈴;深坂日向子;西江智美;松岡浩史;道原明宏
通讯作者：
道原明宏

動脈硬化抑制に関わるRORα核内受容体の標的遺伝子の探索

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DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
松岡浩史;道原明宏
通讯作者：
道原明宏

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DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
T. Numata;K. Sato-Numata;M. Yoshino;松岡浩史
通讯作者：
松岡浩史

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Honma;S.;et al.;Kazutake Hirooka;Yasutaro Fujita;Kei Asai;Hiroshi Matsuoka;Mitsuo Ogura;Ken-ichi Yoshida;藤田泰太郎;松岡浩史;東條繁郎;Yasutaro Fujita(著・編);M. Hatakeyama;Kazuhiro Matsumoto;I. Tsuda;Y. Fukushima;伊藤孝男;Y.Yamaguti;K.Matsumoto;S.Tadokoro;津田一郎;津田一郎;S. Kuroda;H. Fujii;I. Tsuda;津田一郎;津田一郎;津田一郎;I. Tsuda;I. Tsuda;I. Tsuda;津田一郎(監訳);津田一郎(監訳);津田一郎(監訳);佐藤譲(訳);Rocchi R;Yamazaki K;Sellitti D
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发表时间：
2006
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作者：
Honma;S.;et al.;Kazutake Hirooka;Yasutaro Fujita;Kei Asai;Hiroshi Matsuoka;Mitsuo Ogura;Ken-ichi Yoshida;藤田泰太郎;松岡浩史;東條繁郎;Yasutaro Fujita(著・編);M. Hatakeyama;Kazuhiro Matsumoto;I. Tsuda;Y. Fukushima;伊藤孝男;Y.Yamaguti;K.Matsumoto;S.Tadokoro;津田一郎;津田一郎;S. Kuroda;H. Fujii;I. Tsuda;津田一郎;津田一郎;津田一郎;I. Tsuda;I. Tsuda;I. Tsuda;津田一郎(監訳);津田一郎(監訳);津田一郎(監訳);佐藤譲(訳);Rocchi R;Yamazaki K;Sellitti D;Jounai N;石井則久;Nakanaga K;Saha S;Takeshita F;Hasan UA;石井則久;赤間剛;永岡譲;中永和枝;Takeshita F;Hasan UA;Suzuki K;Suzuki K;Takeshita F;Suzuki K;Sasaki S;Saha S;Saha S;鈴木幸一;石井則久;鈴木幸一
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Honma;S.;et al.;Kazutake Hirooka;Yasutaro Fujita;Kei Asai;Hiroshi Matsuoka;Mitsuo Ogura;Ken-ichi Yoshida;藤田泰太郎;松岡浩史;東條繁郎;Yasutaro Fujita(著・編);M. Hatakeyama;Kazuhiro Matsumoto;I. Tsuda;Y. Fukushima;伊藤孝男;Y.Yamaguti;K.Matsumoto;S.Tadokoro;津田一郎;津田一郎;S. Kuroda;H. Fujii;I. Tsuda;津田一郎;津田一郎;津田一郎;I. Tsuda;I. Tsuda;I. Tsuda;津田一郎(監訳);津田一郎(監訳);津田一郎(監訳);佐藤譲(訳);Rocchi R;Yamazaki K;Sellitti D;Jounai N;石井則久;Nakanaga K;Saha S;Takeshita F;Hasan UA;石井則久;赤間剛;永岡譲;中永和枝;Takeshita F;Hasan UA;Suzuki K;Suzuki K;Takeshita F;Suzuki K;Sasaki S;Saha S;Saha S;鈴木幸一;石井則久;鈴木幸一;鈴木幸一;石井則久;石井則久;石井則久;野口義彦;Huhehasi Wu
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Huhehasi Wu