心肥大抑制におけるTRPV1シグナルとナトリウム利尿ペプチド系のクロストーク

TRPV1信号与利尿钠肽系统之间的串扰抑制心脏肥大

• 批准号: 21K06784
• 负责人: 黒川 竜紀
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Oita University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06784/
• 关键词: イオンチャネル; 酸化ストレス; ナトリウム利尿ペプチド

酸化ストレスは心不全の増悪因子の１つとされているが、この酸化ストレスを感知するセンサー分子の同定やシグナル経路の解明など多くの点で未解明である。最近研究代表者は、酸化感受性TRPV1チャネルと、心臓リモデリング抑制作用を持つナトリウム利尿ペプチド（ANP/BNP）の受容体であるA型ナトリウム利尿ペプチド受容体（NPR1）が直接相互作用することを見出した。そこで本研究では、TRPV1シグナルとナトリウム利尿ペプチド系経路の相互関係を解明することで、酸化ストレスによる心臓リモデリングの分子機構の解明につなげることを目的とする。2021年度の研究成果では、心筋細胞における酸化ストレスによる心肥大および細胞死への影響（実施内容１－１）について研究を行った。過酸化水素刺激により細胞肥大が誘導されたラット心臓由来H9c2細胞では、病的伸展シグナルであるBNPやβミオシン重鎖（βMHC）と同時にTRPV1、TRPV2、TRPM2のmRNA発現量が増加していた。TRPV1の選択的活性化剤であるcapsaicin刺激を行うと、BNPとβMHCの発現量は増加した。さらに過酸化水素刺激によるBNPとβMHCの発現量増加は、TRPV1選択的阻害剤であるcapsazepineにより抑制された。以上の結果より、TRPV1チャネルが心筋肥大における酸化ストレスセンサーの一つであることが示唆された。本年度は、シグナル伝達経路の解明（実施内容１－２）について研究を行った。具体的には、ラット心臓由来H9c2細胞において、過酸化水素刺激による細胞肥大誘導と同時に、Ca2+キレート剤や各種シグナル経路の阻害剤を加え、心筋肥大とその関連因子の発現を調べた。

氧化应激被认为是心力衰竭的加剧因素之一，但许多方面仍然未知，包括检测这种氧化应激的传感器分子的鉴定以及信号通路的阐明。最近，主要研究人员发现氧化敏感的 TRPV1 通道直接与 A 型利尿钠肽受体 (NPR1) 相互作用，后者是抑制心脏重构的利尿钠肽 (ANP/BNP) 的受体。因此，本研究的目的是阐明TRPV1信号与利尿钠肽通路之间的相互关系，从而阐明氧化应激引起的心脏重塑的分子机制。在2021年的研究成果中，我们进行了氧化应激对心肌肥大和心肌细胞死亡的影响的研究（实施细节1-1）。在过氧化氢刺激诱导细胞肥大的大鼠心脏来源的 H9c2 细胞中，TRPV1、TRPV2 和 TRPM2 的 mRNA 表达水平与病理性拉伸信号 BNP 和 β-肌球蛋白重链 (βMHC) 同时增加。辣椒素（TRPV1 的选择性激活剂）刺激可增加 BNP 和 βMHC 的表达水平。此外，过氧化氢刺激诱导的 BNP 和 βMHC 表达水平的增加被 TRPV1 选择性抑制剂辣椒西平抑制。这些结果表明TRPV1通道是心肌肥厚中的氧化应激传感器之一。今年，我们进行了信号转导通路阐明的研究（实施内容1-2）。具体而言，我们在大鼠心脏来源的H9c2细胞中，通过过氧化氢刺激诱导细胞肥大，添加Ca2+螯合剂和各种信号通路抑制剂，并研究心肌肥大和相关因子的表达。

项目成果

心筋細胞内Ca2+濃度の上昇はPKCとCaMKシグナルを介してhERGチャネル発現を制御する

心内 Ca2+ 浓度增加通过 PKC 和 CaMK 信号调节 hERG 通道表达

• 发表时间: 2021
• 作者: 魏 孟厳;小山内博基;吉村健司;粂慎一郎;黒川竜紀;小野克重
• 通讯作者: 小野克重

大分大学医学部病態生理学講座

大分大学医学院病理生理学系

Disruption of asparagine-linked glycosylation to rescue and alter gating of the NaV1.5-Na+ channel

• DOI: 10.1007/s00380-020-01736-4
• 发表时间: 2021-01
• 期刊: Heart and Vessels
• 影响因子: 1.5
• 作者: Pu Wang;Xiufang Zhu;Mengyan Wei;Yangong Liu;Kenshi Yoshimura;Mingqi Zheng;Gang Liu;S. Kume;Tatsuki Kurokawa;K. Ono

酸化ストレスによる心筋肥大におけるTRPチャネルの役割

TRP 通道在氧化应激引起的心肌肥厚中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 後藤ひなの;黒川竜紀;粂慎一郎;小野克重
• 通讯作者: 小野克重

An anti-cancer drug gemcitabine inhibits and modifies N-glycosylation of the hERG channel resulting in a suppression of IhERG

抗癌药物吉西他滨抑制并修饰 hERG 通道的 N-糖基化，从而抑制 IhERG

• 发表时间: 2021
• 作者: Mengyan Wei;Kenshi Yoshimura;Shinichiro Kume;Tatsuki Kurokawa;Katsushige Ono
• 通讯作者: Katsushige Ono