Homeostasis mechanism of erythrocyte by the "negative" regulation for hematopoiesis

造血“负”调节的红细胞稳态机制

基本信息

批准号：
21K06743
负责人：
原田智紀
金额：
$ 1.5万
依托单位：
Nihon University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

造血は、分化・増殖可能な造血幹細胞とそれを取り巻く造血微小環境により制御されている。造血微小環境においては、ストローマ細胞と称される間葉系細胞を中心に造血制御が行われ、分化・増殖を促進する、いわば「正」の方向だけでなく、分化・増殖を敢えて抑制する、「負」の方向に働くこともある。本研究はこの「負」の造血制御機構の解明を目的としている。研究初年度となる令和3年度はストローマ細胞に機能障害を有することが加齢に伴い顕在化する老化促進モデルマウス(senescence-accelerated mice:SAM)の骨髄における造血制御機構について解析を行った。若齢SAMと加齢SAMに、炎症性物質であるリポポリサッカライド（Lipopolysaccharide:LPS）を投与すると、正常マウスと異なり若齢SAMでも骨髄の造血機能が障害され、加齢SAMでは造血前駆細胞の低下がより遷延し、より強く造血機能障害を受けることが明らかとなった。加齢SAMでは、ストローマ細胞からの造血制御のための液性因子の産生が若齢SAMより低下し、骨髄ストローマ細胞の一種であるマクロファージの亜群解析では炎症促進的な亜群が経日的に増加し、若齢マウスにおいて炎症抑制的な亜群が後に増えて定常状態へと回復していったことと対照的な結果が得られた。加齢SAMでは、造血制御機構の反応が若齢SAMよりも弱いと同時に、マクロファージの存在様式が一方向に振れた後に回復方向となる逆方向に復すことが困難であることが明らかとなった。令和4年度からはSAMの低酸素飼育およびマクロファージを一時的に枯渇させるクロドロン酸の投与を行い、赤血球造血において「負」の造血制御となる無効造血のメカニズムの解明およびマクロファージの亜群解析を行っている。

造血剂受分化和增殖的造血干细胞和周围造血微环境的控制。在造血微环境中，造血对照主要是在称为基质细胞的间充质细胞中进行的，它不仅可以朝着“阳性”方向作用以促进分化和增殖，而且还可以朝着“负”方向进行故意抑制分化和增殖。这项研究旨在阐明“阴性”造血控制的机制。在研究的第一年，即2021财政年度，我们分析了衰老加速小鼠（SAM）的骨髓骨髓中的造血控制机制，其中，基质细胞中的功能障碍随着年龄的增长而显然。当给年轻的山姆和老年山姆的炎性物质脂多糖（LPS）施用时，即使在年轻的山姆中，骨髓的造血功能也受到了损害，并且揭示了衰老的衰老导致造血细胞的较长下降，从而导致较强的嗜血率造成良好的造成良好的造成良好的造成良好的血压增强。在年龄的SAM中，与年轻的SAM相比，减少了基质细胞造血对照的体液因子的产生，巨噬细胞的亚组分析（一种骨髓基质细胞）显示出与促炎亚组随着时间的流动亚组的增加相反的结果，即随着时间的流逝增加了抗炎的亚组，后来降低了抗炎的亚组，后来又增加了稳态的小鼠，并且恢复了稳定的小鼠。据透露，在老化的SAM中，造血控制机制的响应比年轻的SAM弱，并且很难恢复反向方向，这是巨噬细胞模式后恢复的方向，巨噬细胞朝着一个方向转动。自2022年以来，SAM已被升高缺氧和施用的克氯膦酸盐，暂时耗尽了巨噬细胞，并阐明了无效的造血剂的机制，该机制控制着红细胞造血的“阴性”造血症，并分析了巨噬细胞的亚组。