MAPPs解析によるFcRn親和性の変化が抗原提示に及ぼす影響の解明

通过 MAPP 分析阐明 FcRn 亲和力变化对抗原呈递的影响

• 批准号: 21K06705
• 负责人: 鈴木 琢雄
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: National Institute of Health Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06705/
• 关键词: FcRn; 抗体医薬品; 抗原提示; MAPPs

抗体医薬品は、そのFc部分が血管内皮細胞等に存在する新生児型Fc受容体（FcRn）と結合し、分解から保護されることで、比較的長い血中半減期を持つことが知られている。FcRnはトランスサイトーシスや抗原提示細胞内の輸送にも関与するとされており、FcRn親和性の違いは血中半減期だけでなく、抗体医薬品の体内分布や抗原提示にも広範な影響を及ぼすと考えられる。近年、FcRn親和性改変抗体や抗体薬物複合体（ADC）等のように、FcRn親和性が従来の抗体医薬品とは異なる、もしくは異なる可能性があるものが多く開発されつつあるため、申請者らはFcRn親和性が抗体医薬品の体内分布に及ぼす影響などを明らかにしてきた。本研究では、MHC-Associated Peptide Proteomics （MAPPs）の手法を用いてFcRn親和性の違いが抗原提示に及ぼす影響について解明する。本年度は、アダリムマブを用いてMAPPsの試料調製方法、質量分析結果の解析方法について検討後、FcRn親和性を上昇させたアダリムマブ改変体（LS variant）、FcRn親和性を減弱したアダリムマブ改変体、コントロールのアダリムマブをヒト樹状細胞に取り込ませ、MHCに提示されるペプチドの比較を行った。使用する樹状細胞のロットによって提示されるペプチドが異なるため、今後さらに複数のロットの樹状細胞を用いて検討する必要があるが、今回の検討結果からはMHCへの提示能は抗体間で大きく変化していないと考えられた。

已知抗体药物的血液中有相对较长的半衰期，因为它们的FC部分与血管内皮细胞中存在的新生儿FC受体（FCRN）结合，并免受降解。据说FCRN参与了抗原呈递细胞内的转胞细胞增多和运输，FCRN亲和力的差异不仅对血液的半衰期具有广泛的影响，而且对抗体药物的生物分布和抗原表现也具有广泛的影响。近年来，正在开发许多FCRN亲和力，例如FCRN亲和力修饰的抗体和抗体药物共轭物（ADC），它们与常规抗体药物不同或可能不同，并且申请人阐明了FCRN亲和力对抗体药物生物分布的影响。在这项研究中，我们将使用与MHC相关的肽蛋白质组学（MAPP）技术来阐明FCRN亲和力差异对抗原表现的影响。今年，在检查了使用Adalimumab制备样品并分析质谱结果的方法之后，我们合并了Adalimumab变体（LS变体）具有增加的FCRN亲和力，一种adalimumAb的变体，具有降低的FCRN亲和力，以及对对照Adalimumab Adalimumab aDalimumab aDalimumab a adalimumab a adalimumab a andimumab a deendritimab a deendritic细胞和peptical cassed和peptides的比较。由于所提供的肽取决于所使用的树突状细胞的不同，因此有必要在将来使用多个树突状细胞进一步研究，但是这项研究的结果表明，在抗体之间，呈现MHC的能力并未发生显着变化。