MAPPs解析によるFcRn親和性の変化が抗原提示に及ぼす影響の解明

通过 MAPP 分析阐明 FcRn 亲和力变化对抗原呈递的影响

• 批准号: 21K06705
• 负责人: 鈴木 琢雄
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: National Institute of Health Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06705/
• 关键词: FcRn; 抗体医薬品; 抗原提示; MAPPs

抗体医薬品は、そのFc部分が血管内皮細胞等に存在する新生児型Fc受容体（FcRn）と結合し、分解から保護されることで、比較的長い血中半減期を持つことが知られている。FcRnはトランスサイトーシスや抗原提示細胞内の輸送にも関与するとされており、FcRn親和性の違いは血中半減期だけでなく、抗体医薬品の体内分布や抗原提示にも広範な影響を及ぼすと考えられる。近年、FcRn親和性改変抗体や抗体薬物複合体（ADC）等のように、FcRn親和性が従来の抗体医薬品とは異なる、もしくは異なる可能性があるものが多く開発されつつあるため、申請者らはFcRn親和性が抗体医薬品の体内分布に及ぼす影響などを明らかにしてきた。本研究では、MHC-Associated Peptide Proteomics （MAPPs）の手法を用いてFcRn親和性の違いが抗原提示に及ぼす影響について解明する。本年度は、アダリムマブを用いてMAPPsの試料調製方法、質量分析結果の解析方法について検討後、FcRn親和性を上昇させたアダリムマブ改変体（LS variant）、FcRn親和性を減弱したアダリムマブ改変体、コントロールのアダリムマブをヒト樹状細胞に取り込ませ、MHCに提示されるペプチドの比較を行った。使用する樹状細胞のロットによって提示されるペプチドが異なるため、今後さらに複数のロットの樹状細胞を用いて検討する必要があるが、今回の検討結果からはMHCへの提示能は抗体間で大きく変化していないと考えられた。

已知抗体药物在血液中具有相对较长的半衰期，因为它们的 Fc 部分与血管内皮细胞中存在的新生儿 Fc 受体 (FcRn) 结合，并免受降解。据说FcRn还参与抗原呈递细胞内的转胞吞作用和转运，FcRn亲和力的差异不仅影响血液半衰期，而且对抗体药物在体内的分布和抗原呈递产生广泛的影响。可能的。近年来，许多产品，例如FcRn亲和工程抗体和抗体药物偶联物（ADC），其FcRn亲和力不同于或可能不同于传统抗体药物，已经阐明了这一点。 FcRn亲和力对抗体药物在体内分布的影响。在本研究中，我们将使用 MHC 相关肽蛋白质组学 (MAPP) 方法来阐明 FcRn 亲和力差异对抗原呈递的影响。今年，在检查了 MAPP 的样品制备方法和使用阿达木单抗分析质谱结果的方法后，我们开发了 FcRn 亲和力增加的阿达木单抗变体（LS 变体）、FcRn 亲和力降低的阿达木单抗变体和对照变体。进入人树突状细胞并比较呈递给 MHC 的肽。由于呈递的肽根据使用的树突状细胞的批次而不同，因此需要使用多个批次的树突状细胞进行进一步的研究，但从本研究的结果来看，抗体之间呈递给MHC的能力不同。没有太大改变。