ドネペジルをモデル薬物とした、併用薬との相互作用を考慮した薬物動態モデルの構築

使用多奈哌齐作为模型药物构建药代动力学模型，考虑与伴随药物的相互作用

基本信息

批准号：
21K06697
负责人：
喜里山暁子
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Doshisha Women's College of Liberal Arts
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

「ドネペジル単独投与時のPK/PDモデルの構築」を目指し、ドネペジルのPK/PD解析を行った。PKモデルに一般的な2-コンパートメントモデル、PDモデルにアセチルコチン(ACh)濃度推移を間接反応モデルにて解析した。1.25mg/kg投与量では十分な効果が得られず、5.0mg/kg投与量では心臓への副作用と思われる症状により死亡した症例が多かったため、2.5mg/kg投与量での結果で解析を行った。また解剖学的な根拠に基づく生理学的モデルをPKモデルとする解析を遂行するため、ドネペジル投与後の臓器移行性について検討した。静脈内点滴開始後30分および300分で全血採血および肝臓、腎臓、脾臓、心臓、脳を直ちに摘出後臓器ホモジネート液を作成し、ドネペジル濃度を測定し臓器移行性を検討した。臓器内濃度はばらつきが大きく、摘出時の血液除去の影響を受けやすいため現在検討を進めている。「シロスタゾールとの相互作用発現時のPK/PDモデルへの発展」を目的に、シロスタゾールとの併用時におけるドネペジルのPKおよびPDについて検討した。ドネペジルとシロスタゾール併用投与時のPKおよびPDの検討は、ドネペジルの投与量が2.5mg/kgでは、5.0mg/kg単独投与時と同様、血漿中濃度が高い点滴終了時間付近で心臓への副作用と思われる症状のため高確率で死亡してしまった。そのため、1.25mg/kgで検討を行った。この結果よりシロスタゾールはドネペジルのPKもしはPDに影響を与え、低用量から心臓への副作用を発現すると推察される。こちらも現在進行中である。

对成品的PK/PD分析进行，目的是“单独管理多奈哌齐时构建PK/PD模型”。使用间接反应模型分析了乙酰胆碱（ACH）浓度的变化，这是PD模型中PK模型的典型2室模型和乙酰基辛（ACH）浓度。 1.25 mg/kg剂量没有提供足够的作用，并且由于症状似乎是5.0 mg/kg剂量的副作用，因此发生了许多死亡病例，因此使用2.5 mg/kg剂量的结果进行了分析。此外，为了使用基于解剖的循证生理模型作为PK模型进行分析，我们研究了多奈哌齐（Donepezil）后的器官迁移特性。静脉输注开始后30和300分钟，立即除去全血和肝脏，肾脏，脾脏，心脏和大脑，并制备器官匀浆液，并测量完成的戊糖浓度以检查器官迁移特性。器官的浓度差异很大，并且在去除过程中易受鲜血的敏感，因此我们目前正在进行研究。为了“与cilostazole的相互作用发生在PK/PD模型中”，当与Cilostazole结合使用时，我们研究了多奈哌齐的PK和PD。当检查PK和PD与多奈哌齐和cilostazol结合使用时，多奈哌齐的剂量为2.5 mg/kg时，这种药物很可能死于症状，而这种症状被认为在血浆浓度很高时对心脏的副作用很高，就像单独使用5.0 mg/kg时一样，由于被认为是伴随的症状，因此受到症状的影响。因此，该研究以1.25 mg/kg进行。从这些结果来看，据估计，西洛舍唑对多奈哌齐的PK产生了影响，如果它受PD的影响，它将从低剂量对心脏产生副作用。目前也正在进行中。