ドネペジルをモデル薬物とした、併用薬との相互作用を考慮した薬物動態モデルの構築

使用多奈哌齐作为模型药物构建药代动力学模型，考虑与伴随药物的相互作用

基本信息

批准号：
21K06697
负责人：
喜里山暁子
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Doshisha Women's College of Liberal Arts
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

「ドネペジル単独投与時のPK/PDモデルの構築」を目指し、ドネペジルのPK/PD解析を行った。PKモデルに一般的な2-コンパートメントモデル、PDモデルにアセチルコチン(ACh)濃度推移を間接反応モデルにて解析した。1.25mg/kg投与量では十分な効果が得られず、5.0mg/kg投与量では心臓への副作用と思われる症状により死亡した症例が多かったため、2.5mg/kg投与量での結果で解析を行った。また解剖学的な根拠に基づく生理学的モデルをPKモデルとする解析を遂行するため、ドネペジル投与後の臓器移行性について検討した。静脈内点滴開始後30分および300分で全血採血および肝臓、腎臓、脾臓、心臓、脳を直ちに摘出後臓器ホモジネート液を作成し、ドネペジル濃度を測定し臓器移行性を検討した。臓器内濃度はばらつきが大きく、摘出時の血液除去の影響を受けやすいため現在検討を進めている。「シロスタゾールとの相互作用発現時のPK/PDモデルへの発展」を目的に、シロスタゾールとの併用時におけるドネペジルのPKおよびPDについて検討した。ドネペジルとシロスタゾール併用投与時のPKおよびPDの検討は、ドネペジルの投与量が2.5mg/kgでは、5.0mg/kg単独投与時と同様、血漿中濃度が高い点滴終了時間付近で心臓への副作用と思われる症状のため高確率で死亡してしまった。そのため、1.25mg/kgで検討を行った。この結果よりシロスタゾールはドネペジルのPKもしはPDに影響を与え、低用量から心臓への副作用を発現すると推察される。こちらも現在進行中である。

我们对多奈哌齐进行了 PK/PD 分析，目的是“建立多奈哌齐单独给药时的 PK/PD 模型”。使用 PK 模型中常见的 2 室模型和 PD 模型中使用的间接反应模型来分析乙酰可丁 (ACh) 浓度的变化。 1.25 mg/kg剂量没有足够的效果，5.0 mg/kg剂量导致许多人因似乎对心脏有副作用的症状而死亡，因此使用2.5 mg/kg剂量的结果进行分析剂量去了。此外，为了使用基于解剖学基础的生理模型作为PK模型进行分析，我们研究了多奈哌齐给药后的器官迁移。开始静脉输注后30分钟和300分钟，采集全血，立即取出肝脏、肾脏、脾脏、心脏和大脑，制备器官匀浆，测定多奈哌齐浓度以检查器官分布。器官中的浓度差异很大，并且很容易受到提取过程中血液去除的影响，因此目前正在进行研究。我们研究了多奈哌齐与西洛他唑联合使用时的 PK 和 PD，目的是“开发与西洛他唑发生相互作用时的 PK/PD 模型”。检查多奈哌齐和西洛他唑联合给药期间的 PK 和 PD，我们发现当多奈哌齐以 2.5 mg/kg 的剂量给药时，当血浆浓度较高时，在输注接近结束时会出现心脏副作用，类似于单独服用 5.0 mg/kg 时，因症状而死亡的可能性很高。因此，在1.25mg/kg下进行了研究。由此结果推断，西洛他唑会影响多奈哌齐的PK和PD，并在低剂量时对心脏产生副作用。目前该工作也在进行中。