Structure-Activity Relationship Study of Macrocyclic Daphnane Diterpenoids Towards Drug discovery for HIV Cure

大环瑞香二萜的构效关系研究，用于治疗艾滋病毒的药物发现

基本信息

批准号：
21K06619
负责人：
李巍
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Toho University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

HIV潜伏感染再活性化剤（LRA）により潜伏期HIVを再活性化して除去する「Shock & Kill」戦略に基づいた新規抗HIV薬の創製は、既存の抗HIV薬の問題点を根本から克服できることが大いに期待されている。本年度は前年度に引き続きDaphne pedunculataおよび新たにEdgeworthia chrysantha、Wikstroemia lichiangensisの3種のジンチョウゲ科植物について新規抗HIV活性ジテルペノイドの探索を行った。D. pedunculataおよびW. lichiangensisはそれぞれの全木の95％エタノール抽出物、E. chrysanthaは花蕾のメタノール抽出物について酢酸エチルと水で分配操作を行ったのち、酢酸エチル画分については各種カラムクロマトグラフィーおよび分取HPLCを用いて単離精製を行った。その結果、D. pedunculataからは3種の新規ダフナン型ジテルペノイドを単離、構造決定した。単離した化合物について抗HIV活性を評価した結果、IC50=0.025-9.3μMの範囲で抗HIV活性を示した。W. lichiangensisからは新規化合物4種を含む計5種のチグリアン型ジテルペノイドを単離、構造決定した。単離した化合物のうち、4種の化合物はIC50=1.1-3.0nMと強力な抗HIV活性を示した。E. chrysantha（ミツマタ）からは5種の新規大環状ダフナン型ジテルペノイドを単離、構造決定した。単離した新規大環状ダフナンは炭素数14の不飽和脂肪族鎖が大環状構造を形成しており、これまでにミツマタのみからしか単離が報告されていない珍しいタイプの大環状ダフナンである。これら化合物についても抗HIV活性を評価した結果、3種の化合物がnM単位で強力な抗HIV活性を示した。この結果より、大環状ダフナンの抗HIV活性の発現には大環状環の構造変化は許容されることが示された。今後大環状ダフナン型ジテルペノイドの構造活性相関の更なる解明およびより優れた抗HIV活性を示す化合物の発見により、HIV感染症根治薬創製の新たなリード化合物の創出が期待される。

高度预期，基于“冲击与杀伤”策略的策略创建了新的抗HIV药物，该策略可以通过艾滋病毒潜在感染激活剂（LRAS）进行重新激活和去除潜在的HIV（LRAS）。今年，我们继续在三种新的drosaceae植物中寻找新的抗HIV活性二萜类化合物：达芙妮花生，Edgeworthia chrysantha和Wikstroemia lichiangensis。 D. pedunculata和W. lichiangensis是从整个树中的95％乙醇提取物中分配的，并用乙酸乙酸乙酯和水分割了花芽的甲醇提取物，然后使用各种列层层摄影和制备型HPLC分离并纯化乙酸乙酸乙醇提取物。结果，分离出三种新型的达芙南型二萜类化合物，并从花生d. pedunculata结构。评估了分离的化合物的抗HIV活性，并在IC50 =0.025-9.3μm的范围内显示了抗HIV活性。总共分离了五种tiglian型双萜类化合物，包括四种新型化合物。在分离的化合物中，四种化合物表现出强大的抗HIV活性，IC50 = 1.1-3.0 nm。分离出五个新型的大环达氏二萜类化合物，并从菊花大肠杆菌结构。孤立的新型大环达粉族是一种罕见的大环达芬氏菌，其中不饱和的脂肪族链带有14个碳原子形成大环结构，据报道单独从mitsumata中分离出来。由于评估了这些化合物的抗HIV活性，三种类型的化合物在NM单元中显示出有效的抗HIV活性。这些结果表明，大环环中的结构变化是允许在大环达南抗HIV活性的表达的表达。可以预期，大环达氏型二萜的结构活性关系以及发现表现出优质抗HIV活性的化合物将导致创造新的铅化合物，以开发HIV感染中自由基药物。