Modulation of histaminergic neurotransmission and pharmacotherapy for drug abuse and dependence

组胺能神经传递的调节和药物滥用和依赖性的药物治疗

• 批准号: 21K06591
• 负责人: 北中 純一
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hyogo Medical University (2022)Hyogo University of Health Sciences (2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06591/
• 关键词: 覚せい剤; 薬物依存; ヒスタミンH1受容体; 陽性症状; 退薬症状; GSK3; GSK3阻害薬; Wnt/beta-cateninシグナル; ヒスタミン; 中枢ヒスタミン神経; 依存; 薬物療法; 組織含量; methamphetamine; histamine; drug dependence; drug abuse; pharmacotherapy

覚せい剤をマウスに投与した場合に生じる過運動（hyperlocomotion）に対して、ヒスタミンH3受容体逆作動薬を前処置した場合の有効な抑制効果を昨年度実験的に確立したことを受け、昨年度の「今後の研究の推進方策」に則り、glycogen synthase kinase 3（GSK3）酵素の働きを想定して、その各種選択的阻害薬を用いた行動様式の変化へ研究を展開した。その結果、（１）GSK3阻害薬SB216763およびAR-A014418は、マウスに対するモルヒネ投与によって誘発されるStraubの挙尾反応、過運動、新奇環境暴露時発現する立ち上がり行動を有意に抑制した（Kitanaka et al. Neurochemical Research (2023)）、（２）覚せい剤誘発常同行動をGSK3阻害薬Laduviglusib (別名CHIR-99021)やLY2090314は用量依存的に有意に抑制し、覚せい剤誘発過運動に対してもそれを抑制した（学会発表予定）、（３）連続投与したモルヒネが誘発する退薬症状のうち、特にオピオイド受容体拮抗薬であるナロキソン投与直後の禁断症状＝「跳躍行動」や反復立ち上がり行動をGSK3阻害薬Laduviglusibが数時間の前処置により抑制すること（学会発表予定）を相次ぎ見出した。これらは覚せい剤をはじめとする依存薬物の共通分子経路に作用している可能性が高く、現在そのメカニズムに迫るため、まず他の依存物質＝アルコールでのGSK3作用の分子経路を文献調査し（調査成果を「総説」として論文投稿中）、その結果、Wnt/beta-cateninシグナル経路を中心にその活性調節を調べる準備をしている。さらに、ヒスタミンH1受容体情報伝達系とWnt/beta-cateninシグナル経路とのつながりを解明することで、本研究課題の核心に迫ろうとしている。

经过实验建立了对组胺H3受体反逆激动剂预处理的有效抑制作用，反对过度动力（超逐块动物），这是在去年促进未来研究的“促进”的“促进”的“促进”研究中，我们对各种选择的行为模式进行了研究，以促进各种抑制剂，这会促进促进的研究，以促进一年，这会促进了如何促进，这会促进;结果，（1）GSK3抑制剂SB216763和AR-A014418显着抑制了在新型环境暴露期间发生的Straub，超动力和发生的行为的尾巴反应，这些反应是由吗啡施用引起的，这是对小鼠的给药诱导的（Kitanaka等人的神经化学研究（Kitanaka等人），刺激了（2023），以及2），（2）），以及（2），（2）），（2），（2），（2），（2），（2），（2），（2），（2），（2），（2），（2），（2），（2），（2），以及（2），（2））在GSK3抑制剂Laduviglusib中观察到。 (Also known as CHIR-99021) and LY2090314 significantly suppressed dose-dependently, and also suppressed stimulant-induced hypermotility (scheduled presentations to be made in the academic conference), and (3) Among the withdrawal symptoms induced by morphine administered consecutively, they found that the GSK3 inhibitor Laduviglusib suppresses withdrawal symptoms, particularly the withdrawal symptoms immediately after administration阿片类受体拮抗剂纳洛酮（Naloxone）通过预处理几个小时（计划在学术会议上进行的演讲）。 These are likely to act on the common molecular pathways of dependent drugs, including stimulants, and to get to the mechanisms of these, we are now preparing to investigate the molecular pathways for GSK3 action in other dependent substances, alcohols (the research results are being submitted as a "review"), and as a result, we are preparing to investigate the regulation of their activity, focusing on the Wnt/beta-catenin signal pathway.此外，我们试图通过阐明组胺H1受体信号系统与Wnt/beta-catenin信号通路之间的联系来实现这一研究主题的核心。

项目成果

GSK-3阻害薬前処置による覚せい剤誘導過運動・常同行動・報酬効果への効果.

GSK-3 抑制剂预处理对兴奋剂诱导的过度运动、刻板印象和奖励效应的影响。

• 发表时间: 2022
• 作者: 北中順惠;北中純一;富田和男;五十嵐健人;田中康一;橋本拓磨;平林夏依;堀江詩卯;岩崎健太;河崎祐実;木村 陽;坂本昴士;矢代順哉;西山信好;佐藤友昭
• 通讯作者: 佐藤友昭

Metoprine, a histamine N-methyltransferase inhibitor, attenuates methamphetamine-induced hyperlocomotion via activation of histaminergic neurotransmission in mice

美托普林是一种组胺 N-甲基转移酶抑制剂，通过激活小鼠组胺能神经传递来减弱甲基苯丙胺诱导的过度运动

• DOI: 10.1016/j.pbb.2021.173257
• 发表时间: 2021
• 期刊: Pharmacology Biochemistry and Behavior
• 影响因子: 3.6
• 作者: Kitanaka Nobue;Hall F. Scott;Kobori Shotaro;Kushihara Sota;Oyama Hiroyuki;Sasaoka Yasuki;Takechi Megumi;Tanaka Koh-ichi;Tomita Kazuo;Igarashi Kento;Nishiyama Nobuyoshi;Sato Tomoaki;Uhl George R.;Kitanaka Junichi
• 通讯作者: Kitanaka Junichi

メリーランド大学医学部/メリーランド州退役軍人省/オハイオ州立トレド大学薬学部(米国)

马里兰大学医学院/马里兰退伍军人事务部/俄亥俄州立大学托莱多药学院（美国）

Are Histamine H3 Antagonists the Definitive Treatment for Acute MethamphetamineIntoxication?

组胺 H3 拮抗剂是急性甲基苯丙胺中毒的最终治疗方法吗？

• DOI: 10.2174/2589977514666220414122847
• 发表时间: 2022
• 期刊: Current Drug Research Reviews
• 作者: Kitanaka Nobue、Kitanaka;Junichi、Hall F. Scott、Tanaka;Koh-ichi、Tomita Kazuo、Igarashi Kento、Nishiyama Nobuyoshi、Sato Tomoaki、Uhl George R.
• 通讯作者: Koh-ichi、Tomita Kazuo、Igarashi Kento、Nishiyama Nobuyoshi、Sato Tomoaki、Uhl George R.

Advances in Health and Disease. Volume 55

健康与疾病的进展。

• 发表时间: 2022
• 作者: Kitanaka J.;Kitanaka N.;Hall F.S.;Kountz L.E.;Hashimoto T.;Hirabayashi K.;Horie U.;Iwasaki K.;Kawasaki Y.;Kimura M.;Sakamoto T.;Yashiro J.;Tomita K.;Igarashi K.;Tanaka K.;Uhl G.R.;Sato T.;Nishiyama N.
• 通讯作者: Nishiyama N.