シスPD-L1/CD80結合が自己免疫応答に与える影響の解明

阐明顺式 PD-L1/CD80 结合对自身免疫反应的影响

基本信息

批准号：
21K06526
负责人：
杉浦大祐
金额：
$ 2.66万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06526/
关键词：
免疫補助受容体 PD-1 自己免疫疾患

项目摘要

生体内でT細胞が活性化される際には、様々な興奮性と抑制性の補助シグナルが同時あるいは段階的に誘導されるが、各受容体を介した補助シグナルの質的な違いや相互作用の有無、T細胞の活性化や機能に与える実際の影響はほとんど分かっていない。我々は、シスPD-L1/CD80結合によるPD-1機能の阻害を介したT細胞の活性化調整メカニズムを明らかにしてきているが、生体内でシスPD-L1/CD80結合と他の免疫補助受容体シグナルや免疫補助受容体をターゲットした薬剤とが相互作用するか否かは不明である。そこでまず、生体内におけるシスPD-L1/CD80結合の役割をより詳しく理解するため、シスPD-L1/CD80結合を阻害する抗CD80抗体を作製した。この抗体は、シスPD-L1/CD80結合を解除し、PD-L1とPD-1との結合を促進し、T細胞の活性化を抑制することがin vitroで確認された。さらに、抗CD80抗体の投与により、様々なマウスモデルにおける自己免疫疾患の症状の軽減が観察された。マウス関節炎モデルにおいて、抗CD80抗体と免疫抑制剤CTLA-4-Ig（アバタセプト）を同時に投与すると、相乗的な治療効果が認められた。これらの結果から、シスPD-L1/CD80結合を阻害する抗CD80抗体が作製可能であり、シスPD-L1/CD80結合を阻害することでPD-1機能を促進し、自己反応性T細胞の活性化を抑制することで自己免疫疾患の治療に応用可能であることが明らかになった。また、抗CD80抗体とCTLA-4-Igで相乗効果が認められたことから、両薬剤は異なる作用点を有する可能性が示唆された。

当T细胞在体内被激活时，会同时或分阶段诱导各种兴奋性和抑制性辅助信号，但每种受体介导的辅助信号之间存在质的差异和相互作用，对其是否起作用以及其实际情况知之甚少。对 T 细胞活化和功能的影响。我们阐明了通过顺式 PD-L1/CD80 结合抑制 PD-1 功能来调节 T 细胞活化的机制；目前尚不清楚靶向免疫共受体的受体信号或药物是否相互作用。首先，为了更详细地了解顺式 PD-L1/CD80 结合在体内的作用，我们创建了一种抑制顺式 PD-L1/CD80 结合的抗 CD80 抗体。该抗体在体外被证实可释放顺式 PD-L1/CD80 结合，促进 PD-L1 与 PD-1 之间的结合，并抑制 T 细胞活化。此外，在各种小鼠模型中观察到施用抗CD80抗体可以减轻自身免疫性疾病的症状。在小鼠关节炎模型中，同时施用抗CD80抗体和免疫抑制剂CTLA-4-Ig（阿巴西普）时观察到协同治疗效果。根据这些结果，可以创建抑制顺式PD-L1/CD80结合的抗CD80抗体，并通过抑制顺式PD-L1/CD80结合，促进PD-1功能并抑制自身反应性T细胞。现已明确抑制激活可用于治疗自身免疫性疾病。此外，在抗CD80抗体和CTLA-4-Ig之间观察到协同效应，表明这两种药物可能具有不同的作用点。

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

PD-1 elicitation by the dissociation of cis-PD-L1/CD80 duplex inhibits T cell activation and alleviates autoimmunity

顺式 PD-L1/CD80 双链体解离引发 PD-1 抑制 T 细胞活化并减轻自身免疫

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Sugiura Daisuke;Okazaki Il-mi;Maruhashi Takumi;Shimizu Kenji;Arakaki Rieko;Ishimaru Naozumi;Okazaki Taku
通讯作者：
Okazaki Taku

T-cell-intrinsic and -extrinsic regulation of PD-1 function

PD-1 功能的 T 细胞内在和外在调节

DOI：
10.1093/intimm/dxab077
发表时间：
2021
期刊：
International Immunology
影响因子：
4.4
作者：
Sugiura Daisuke;Shimizu Kenji;Maruhashi Takumi;Okazaki Il-mi;Okazaki Taku
通讯作者：
Okazaki Taku

PD-1 agonism by anti-CD80 inhibits T cell activation and alleviates autoimmunity

DOI：
10.1038/s41590-021-01125-7
发表时间：
2022-02-10
期刊：
NATURE IMMUNOLOGY
影响因子：
30.5
作者：
Sugiura, Daisuke;Okazaki, Il-mi;Okazaki, Taku
通讯作者：
Okazaki, Taku

PD-1 preferentially inhibits the activation of low-affinity T cells

DOI：
10.1073/pnas.2107141118
发表时间：
2021-08-31
期刊：
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
影响因子：
11.1
作者：
Shimizu，Kenji;Sugiura，Daisuke;Okazaki，Taku
通讯作者：
Okazaki，Taku