Mutation-induced drug sensitivity prediction based on long timescale molecular dynamics simulation

基于长时尺度分子动力学模拟的突变药物敏感性预测

• 批准号: 21K06510
• 负责人: 荒木 望嗣
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06510/
• 关键词: 非小細胞肺がん; キナーゼ; 薬剤応答性; 遺伝子変異; 分子動力学シミュレーション; タンパク質-化合物結合親和性; 統計解析; 分子動力学計算; 情報科学的解析

ゲノム医療の現場においては、患者固有の遺伝子変異が日々報告され続けているものの、その大半の臨床的意義は不明である。研究代表者はこれまでに、タンパク質変異体の分子動力学（MD）シミュレーションによって、遺伝子変異に起因する薬剤耐性化の分子メカニズムが推定できる可能性を示してきたが、変異アミノ酸が薬剤ポケットから離れている場合（遠距離変異）では、変異による薬剤への影響の現れ方が小さく、薬剤応答性の正確な定量が困難な状況にある。そこで本研究では、タンパク質変異体の長時間MDシミュレーションに基づいて、遺伝子変異に起因する薬剤応答性変化をコンピューター上で高精度に推定することを目的としている。R4年度は、R３年度に取得した既知キナーゼ変異体-薬剤複合体の分子動力学データを情報学的に解析するプロトコールを開発した。具体的には、野生型と変異体の分子動力学トラジェクトリを入力として、キナーゼを構成するアミノ酸の二面角、及びアミノ酸-薬剤間の距離・水素結合の有無・接触の有無・原子間相互作用エネルギーの時系列データを生成し、これらの特徴行列を次元削減した後にクラスタリングすることで、変異体に特徴的な構造的特徴を抽出するプロトコールを構築した。更に、各変異体に対して抽出した変異体特有の複合体構造を出発点とし、アンサンブル型分子動力学シミュレーション（MP-CAFEE法）によって薬剤の結合自由エネルギー（ΔＧ）を算出する計算環境を整えた。RET-vandetanib系を用いて、一連の解析プロトコールの動作確認を行った。また、関連研究として、RET遺伝子変異に起因するタンパク質活性異常の分子メカニズムを推定し、論文発表に至った。

在基因组医学领域，每天都有患者特异性基因突变的报道，但其中大多数的临床意义尚不清楚。主要研究者之前已经证明了通过蛋白质突变体的分子动力学（MD）模拟来估计基因突变引起的耐药性的分子机制的可能性；在发生突变（长距离突变）的情况下，突变对药物的影响是小，因此很难准确量化药物反应性。因此，本研究的目的是基于蛋白质变异的长期MD模拟，利用计算机高精度估计基因突变引起的药物反应性变化。在 R4 年，我们开发了一个协议来对 R3 年获得的已知激酶突变体-药物复合物的分子动力学数据进行信息分析。具体来说，我们使用野生型和突变体的分子动力学轨迹作为输入来确定构成激酶的氨基酸的二面角，以及氨基酸和药物之间的距离、氢键的存在或不存在，我们创建了一个协议，通过生成时间序列能量数据、减少这些特征矩阵的维度，然后对它们进行聚类来提取突变体的结构特征。此外，我们创建了一个计算环境，以每个突变体提取的突变体特异性复杂结构为起点，通过整体分子动力学模拟（MP-CAFEE方法）计算药物的结合自由能（ΔG）。使用 RET-vandetanib 系统，我们确认了一系列分析方案的运行。此外，在相关研究中，我们推导了RET基因突变引起的蛋白质活性异常的分子机制，并发表了论文。

项目成果

A multiscale molecular simulation approach to assess the effects of mutations on functional activity and drug sensitivity in kinases

评估突变对激酶功能活性和药物敏感性影响的多尺度分子模拟方法

• 发表时间: 2022
• 作者: Imamura Hiroshi;Ooishi Ayako;Honda Shinya;Mitsugu Araki and Yasushi Okuno
• 通讯作者: Mitsugu Araki and Yasushi Okuno

スパコンを用いたタンパク質-医薬品結合親和性・結合解離パスウェイの高精度予測

使用超级计算机高精度预测蛋白质-药物结合亲和力和结合/解离途径

• 发表时间: 2022
• 作者: Morita Takeshi;Morimoto Masato;Shibuta Satoshi;Imamura Hiroshi;Yamamoto Hideki;Tykwinski Rik R.;Scott David E.;Stryker Jeffrey M.;Suzuki Teruo;Tanaka Ryuzo;荒木望嗣
• 通讯作者: 荒木望嗣

Hypersound-perturbed molecular dynamics to accelerate slow protein-ligand binding processes.

超声扰动分子动力学可加速缓慢的蛋白质-配体结合过程。

• 发表时间: 2022
• 作者: Matsumoto Honoka;Okuichi Kentaro;Imamura Hiroshi;Yasuhara Kazuma;Kato Minoru;Koshiyama Tomomi;Mitsugu Araki and Yasushi Okuno
• 通讯作者: Mitsugu Araki and Yasushi Okuno

Hypersound-perturbed molecular dynamics to accelerate slow biomolecular interaction processes

超音速扰动分子动力学加速缓慢的生物分子相互作用过程

• 发表时间: 2022
• 作者: Taya Naohiro;Katakami Naoto;Omori Kazuo;Hosoe Shigero;Watanabe Hirotaka;Takahara Mitsuyoshi;Miyashita Kazuyuki;Nishizawa Hitoshi;Konya Yutaka;Obara Sachiko;Hidaka Ayako;Nakao Motonao;Takahashi Masatomo;Izumi Yoshihiro;Shimomura Iichiro;Bamba Takeshi;Mitsugu Araki and Yasushi Okuno
• 通讯作者: Mitsugu Araki and Yasushi Okuno

Hypersound-perturbed molecular dynamics for accelerating slow biomolecular interaction processes

超音速扰动分子动力学加速缓慢的生物分子相互作用过程

• 发表时间: 2022
• 作者: Nishiumi S#*;Izumi Y#*;Hirayama A#*;Takahashi M;Nakao M;Hata K;Saigusa D;Hishinuma E;Matsukawa N;M Tokuoka S;Kita Y;Hamano F;Okahashi N;Ikeda K;Nakanishi H;Saito K;Yokota Hirai M;Yoshida M;Oda Y;Matsuda F;Bamba T.;Mitsugu Araki and Yasushi Okuno
• 通讯作者: Mitsugu Araki and Yasushi Okuno