Structural evaluation of solid-liquid interface of drug nanoamorphous by suspended-state NMR

悬浮态核磁共振对纳米无定形药物固液界面的结构评价

基本信息

批准号：
21K06509
负责人：
東顕二郎
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06509/
关键词：
非晶質ナノ粒子界面安定性 NMR cryo-TEM 運動性難水溶性薬物 suspended-state NMR

项目摘要

本研究では、懸濁液中の薬物非晶質ナノ粒子と水の固液界面構造を分子レベルで評価し、その水分散安定化メカニズムを明らかにすることを目的としている。これまでに、suspended-state NMR法等を用いた検討により、保存前のシクロスポリン（CyA）非晶質ナノ懸濁液と保存後のCyA結晶ナノ懸濁液では安定化剤であるpoloxamer 407(P407)の分子状態が異なることを明らかとした。本年度は、CyA非晶質ナノ粒子の保存過程の変化を評価した。Cryo-TEMを用いてナノ粒子の経時的な形態変化を観察したところ、oriented attachmentによりCyA結晶化が進行することが明らかとなった。保存前のナノ粒子（約400 nm）は、非晶質のCyAの小さい粒子（約50 nm程度）が集まった凝集体であった。48時間保存後には非晶質ナノ粒子内に複数の微結晶が生成し、52時間保存後では数多くの微結晶（約50 nm）が集合したメソ結晶が形成された。56時間保存後には約100 nmまで微結晶が成長し、60時間保存後には約200 nｍのサイズを持つ単一な結晶に成長した。Oriented attachmentは古典的核生成理論とは異なる理論での結晶化プロセスであり、これまでの報告は無機化合物に限られていた。本研究において、医薬品有効成分でもoriented attachmentの経路により結晶化が起きることが初めて示された。CyAに限らず他の医薬品有効成分でも、oriented attachmentにより結晶化している場合も多々あると予想される。今後は、本研究で見出したoriented attachmentを含めた様々な非古典的結晶化理論の構築が進むことで、より高品質な医薬品の創生が可能になると期待される。

这项研究旨在评估药物在分子水平的悬浮液中的药物无定形纳米颗粒和水的固体界面结构，并阐明稳定水分散体的机制。到目前为止，已经进行了使用悬浮状态NMR方法的研究，以澄清洛豆激素407（P407）作为稳定剂的分子状态在存储前的无定形环孢菌素（CYA）纳米悬浮剂之间有所不同，存储前的纳米悬浮和无形的CYA CYA CYA CYA CYA CYA CYA A CYRA CYRAL NANANOSPENSUESS。今年，我们评估了CYA无定形纳米颗粒的存储过程的变化。当使用冷冻-TEM观察到纳米颗粒的形态时，发现CYA结晶由于方向的附着而进行。存储前的纳米颗粒（约400 nm）是小的无定形CYA颗粒（约50 nm）的聚集体。存储48小时后，在非晶纳米颗粒中形成了多个微晶，并且在52小时的存储中，形成了一个中晶体，其中收集了许多微晶（约50 nm）。储存56小时后，微晶型增长到约100 nm，存储60小时后，它们成长为一个大小约200 nm的单晶。面向附着是基于与经典成核理论不同的理论的结晶过程，到目前为止，报告仅限于无机化合物。在这项研究中，首先表明结晶发生在活性药物成分中，通过方向附着的途径。预计不仅CYA，而且还可以通过方向附着来结晶其他药物的其他活性成分。希望将来，将有可能创建各种非经典结晶理论，包括本研究中发现的方向附件，可以创建高质量的药物。

项目成果

期刊论文数量（8）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

NMRによる有機材料分析とその試料前処理、データ解析

通过 NMR 进行有机材料分析、样品预处理和数据分析

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
富田麻裕;冨田陵子;西條尚;巴山忠;藤岡稔大;東　顕二郎（共著）
通讯作者：
東　顕二郎（共著）

Revealing the mechanism of morphological variation of amorphous drug nanoparticles formed by aqueous dispersion of ternary solid dispersion

揭示三元固体分散体水分散体形成的非晶态药物纳米粒形貌变化机制

DOI：
10.1016/j.ijpharm.2021.120984
发表时间：
2021
期刊：
International Journal of Pharmaceutics
影响因子：
5.8
作者：
Zhao Zhijing;Higashi Kenjirou;Ueda Keisuke;Moribe Kunikazu
通讯作者：
Moribe Kunikazu

薬物の溶解性・吸収性を改善する医薬品製剤の評価

评价提高药物溶解度和吸收的药物制剂

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Morita Takeshi;Morimoto Masato;Shibuta Satoshi;Imamura Hiroshi;Yamamoto Hideki;Tykwinski Rik R.;Scott David E.;Stryker Jeffrey M.;Suzuki Teruo;Tanaka Ryuzo;荒木望嗣;東顕二郎
通讯作者：
東顕二郎

Computational approach to elucidate the formation and stabilization mechanism of amorphous formulation using molecular dynamics simulation and fragment molecular orbital calculation

利用分子动力学模拟和碎片分子轨道计算阐明无定形制剂的形成和稳定机制的计算方法

DOI：
10.1016/j.ijpharm.2022.121477
发表时间：
2022
期刊：
International Journal of Pharmaceutics
影响因子：
5.8
作者：
Ma Xiaohan;Higashi Kenjirou;Fukuzawa Kaori;Ueda Keisuke;Kadota Kazunori;Tozuka Yuichi;Yonemochi Etsuo;Moribe Kunikazu
通讯作者：
Moribe Kunikazu

調製時に用いる溶媒が非晶質cyclosporine Aの分子状態に及ぼす影響

制备过程中所用溶剂对无定形环孢素A分子状态的影响