幼年期の脳発達を司る神経細胞種特異的な遺伝子発現調節：コヒーシンの役割

控制儿童早期大脑发育的基因表达的神经元细胞类型特异性调节：粘连蛋白的作用

• 批准号: 21K06389
• 负责人: 酒井 晶子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06389/
• 关键词: コヒーシン; 神経発達; 抑制性ニューロン; クロマチン制御; コルネリア・デ・ランゲ症候群; 精神疾患; 転写制御; クロマチン

ほ乳類の幼若脳において、経験により神経回路の可塑性が高まる臨界期は、抑制性ニューロン（特にパルブアルブミン陽性PV細胞）の発達・成熟過程で起こる。しかし、PV細胞が分化した後の発達過程における遺伝子発現制御はよく分かっていない。本研究では、クロマチン高次構造を制御し遺伝子発現を調節するコヒーシンに焦点を当て、PV細胞の発達における役割を調べている。本年度は、昨年度に構築した少数細胞のクロマチン修飾状態をゲノムワイドに調べるCUT&Tag法を用いて、マウス脳発達過程におけるヒストン修飾についてPV細胞特異的な解析を進めた。コヒーシン関連因子のPV細胞特異的コンディショナルノックアウト(cKO)マウス脳より分取したPV細胞では、野生型と比較し、発現の低下している一部の遺伝子座において、活性化に関わるヒストン修飾（H3K27AcおよびH3K4me3）が減少していた。cKOマウスではPV細胞機能に重要な遺伝子の発現異常およびPV細胞の成熟遅延が見られることと合わせると、コヒーシンはPV細胞の発達に関わる遺伝子のクロマチン修飾および正常な発現制御に必要であると考えられた。更に、大脳皮質神経細胞の約8割を占める興奮性ニューロンについても臨界期における遺伝子発現とコヒーシン関連因子の役割を解析するため、トランスクリプトーム解析およびATAC-seqによる遺伝子制御領域の解析を進めている。コヒーシン関連因子は精神遅滞を伴うCornelia de Lange(CdLS)症候群の原因遺伝子であり、本研究の結果はCdLSの神経細胞病態解明の一端となることが期待される。

在年轻的哺乳动物大脑中，抑制性神经元（特别是小清蛋白阳性PV细胞）的发育和成熟过程中出现了一个关键时期，在此期间经验增加了神经回路的可塑性。然而，PV细胞分化后的发育过程中基因表达的调控尚不清楚。在本研究中，我们重点关注控制染色质高级结构并调节基因表达的粘连蛋白，并研究其在光伏细胞发育中的作用。今年，我们使用 CUT&Tag 方法对小鼠大脑发育过程中的组蛋白修饰进行了 PV 细胞特异性分析，该方法是我们去年开发的，用于检查少数细胞全基因组的染色质修饰状态。在从粘连蛋白相关因子的 PV 细胞特异性条件敲除 (cKO) 小鼠大脑中分选的 PV 细胞中，与激活相关的组蛋白修饰（H3K27Ac 和 H3K4me3）减少。结合 cKO 小鼠中对 PV 细胞功能重要的基因表达异常和 PV 细胞成熟延迟，我们认为粘连蛋白对于染色质修饰和参与 PV 细胞发育的基因的正常表达控制是必需的。此外，为了分析关键时期的基因表达以及粘连蛋白相关因子在约占大脑皮质神经元80%的兴奋性神经元中的作用，我们正在利用转录组分析和ATAC对基因调控区域进行分析。有。粘连蛋白相关因子是Cornelia de Lange (CdLS)综合征的致病基因，该综合征与智力低下有关，这项研究的结果有望帮助阐明CdLS的神经病理学。

项目成果

Experience-dependent development of interneuron in juvenile brain requires cohesin-loader Nipbl

青少年大脑中间神经元的经验依赖性发育需要粘连蛋白装载机 Nipbl

• 发表时间: 2021
• 作者: Sakai;A.;Nakato;R.;Oba;G.M.;Peters. H.;Shirahige;K.;Sugiyama;S.
• 通讯作者: S.

幼若脳の神経発達においてコヒーシンローダーは遺伝子発現とクロマチン制御に必要である

年轻大脑神经发育过程中的基因表达和染色质调节需要粘连蛋白装载机

• 发表时间: 2022
• 作者: 酒井晶子;中戸隆一郎;大庭ジーナ未来;Heiko Peters;白髭克彦;杉山清佳
• 通讯作者: 杉山清佳