局所細胞外リン脂質代謝による全身的代謝免疫変容の新規調節機構

局部细胞外磷脂代谢调节全身代谢免疫变化的新机制

基本信息

批准号：
21K06063
负责人：
佐藤弘泰
金额：
$ 2.66万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、sPLA2による脂質代謝を基軸としたメタボリックシンドロームの制御機構を解明する。特に、(1)褐色脂肪細胞に基づくエネルギー代謝と(2)遠隔組織変容に基づく代謝調節に着目し、細胞間情報伝達酵素sPLA2群による代謝制御の新機軸を開拓する。(1)褐色脂肪細胞に基づくエネルギー代謝調節：sPLA2-IIEは寒冷刺激の褐色脂肪細胞で著しく発現誘導される。全身性sPLA2-IIE欠損マウスはβ3アドレナリン受容体作動薬投与によるUCP1を介した熱産生が抑制され、sPLA2-IIE欠損マウス由来褐色脂肪細胞はβ3アドレナリン受容体作動薬添加によるUcp1の発現誘導が抑制された。(2) 遠隔臓器変容に基づく代謝調節表皮から代謝への遠隔変容について:皮膚特異的sPLA2-III欠損マウスに寒冷刺激を行うと白色皮下脂肪組織において熱産生関連遺伝子の発現が上昇しており白色脂肪細胞のベージュ化が亢進していた。大腸から代謝への遠隔変容について:sPLA2-X欠損マウスの大腸のリピドミクス解析の結果、HFD負荷sPLA2-X欠損マウスでは野生型マウスと比較して高度不飽和脂肪酸やリゾリン脂質が有意に減少していた。sPLA2-X欠損マウスの肥満・インスリン抵抗性の表現型は、野生型マウスとの同居飼育(co-housing)や抗生物質の投与により消失した。sPLA2-X欠損マウスと野生型マウスの腸内細菌叢を比較解析すると、HFD負荷sPLA2-X欠損マウスでは、Clostridium属の一部に減少が見られた。またHFD負荷sPLA2-X欠損マウスでは野生型マウスと比べ血漿や糞便中の短鎖脂肪酸が減少していた。

在本研究中，我们将阐明sPLA2基于脂质代谢的代谢综合征的调节机制。我们将特别关注（1）基于棕色脂肪细胞的能量代谢和（2）基于远程组织转化的代谢调节，并开发一种利用细胞间通讯酶sPLA2组进行代谢控制的新方法。 (1)基于棕色脂肪细胞的能量代谢调节：冷刺激后棕色脂肪细胞中显着诱导sPLA2-IIE表达。在全身性 sPLA2-IIE 缺陷型小鼠中，UCP1 介导的生热作用可通过给予 β3-肾上腺素能受体激动剂来抑制，而在 sPLA2-IIE 缺陷型小鼠的棕色脂肪细胞中，通过添加 β3-肾上腺素能受体可诱导 Ucp1 表达激动剂被抑制了。（2）基于远距离器官转化的代谢调节关于从表皮到代谢的远距离转化：当皮肤特异性sPLA2-III缺陷小鼠受到冷刺激时，白色皮下脂肪组织中产热相关基因的表达增加，导致白色脂肪细胞的米色着色加速。关于从大肠到代谢的远程转化：对 sPLA2-X 缺陷小鼠大肠的脂质组学分析结果表明，与野生型相比，装载 HFD 的 sPLA2-X 缺陷小鼠的多不饱和脂肪酸和溶血磷脂显着减少。类型老鼠。 sPLA2-X缺陷小鼠的肥胖/胰岛素抵抗表型通过与野生型小鼠共同饲养和施用抗生素而被消除。对 sPLA2-X 缺陷型小鼠和野生型小鼠肠道菌群的比较分析表明，在 HFD 负载的 sPLA2-X 缺陷型小鼠中，一些梭菌属物种减少。此外，与野生型小鼠相比，HFD 负载的 sPLA2-X 缺陷小鼠血浆和粪便中的短链脂肪酸减少。