膜蛋白質 GPCR と薬剤化合物ボセンタンの結合自由エネルギー地形

膜蛋白GPCR与药物化合物波生坦的结合自由能形貌

基本信息

批准号：
21K06052
负责人：
肥後順一
金额：
$ 1.5万
依托单位：
Ritsumeikan University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

我々が独自に開発した立体構造探索法「Genetic algorithm にサポートされた多次元仮想空間と連動する分子動力学法（GA-guided-mD-VcMD; 以下VcMDと呼ぶ）」は、生体高分子系に複数の反応座標を設定し、その反応座標に沿う構造変化を促進し、自由エネルギー地形を算出する。本課題ではこの計算手法を使い、膜蛋白質であるG蛋白質共役型受容体(GPCR)ファミリーに属するヒト・エンドセリン受容体タイプB (hETB)と薬剤分子ボセンタンの結合・解離過程を構造探索し、結合・解離の自由エネルギー地形を算出する。GPCR は深い結合ポケットを持ち、そこにリガンドが結合するとき複雑な過程を経る。従来のシミュレーションでは、統計的優位性を保ちその過程を探索することは難しい。我々のVcMD法で自由エネルギー地形を求め、この複雑な結合過程を明らかにし、結果を論文発表（Sci. Rep. 12,13792,2022）した。計算から得られた結合自由エネルギー地形からは以下のことが分かった：hETB から離れたところからボセンタンが接近し hETB の深いポケットに結合していくとき、「fly-castingメカニズム」と「orientation selection メカニズム」という二つのメカニズムが連動して働く。そして、最終的には、ポケットの底で最安定構造（実験で決まった複合体構造）が形成される。GPCRは重要な創薬ターゲットであり、ボセンタンはそれに結合する薬物である。計算では、hETB、ボセンタン、生体膜（脂質二重膜）、コレステロール分子、溶媒（水分子とイオン）等のすべてがflexibleな全原子モデルで表現した。計算機プログラムはgromaxを、計算機は東京工業大学のTSUBAME3.0システムを使った。

我们最初的3D结构搜索方法，“分子动力学方法（GA引导的MD-VCMD），该方法与遗传算法支持的多维虚拟空间（GA引导MD-MD-VCMD）一起起作用，“设置了在生物聚合系统上的多个反应均应沿这些反应均应均能变化，并在反应偶然的情况下进行了多种反应均匀的变化。在该主题中，该计算方法用于研究属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族的人内皮素受体受体（HETB）与博森坦药物的结合和解离过程，并计算结合和分离的自由能量。 GPCR具有一个深层结合的口袋，当配体与之结合时，它会经历复杂的过程。在传统的模拟中，很难保持统计优势并探索该过程。我们的VCMD方法确定了自由能的地形，揭示了这一复杂的耦合过程，并发布了结果（SciRep。12,13792,2022）。从计算中获得的结合自由能形貌揭示了以下内容：当波森坦从HETB和连接到HETB的深口袋的距离接近HETB的距离时，两种机制，“苍蝇铸造机制”和“方向选择机制”起作用。最后，在口袋底部形成了最稳定的结构（在实验中确定的复杂结构）。 GPCR是重要的药物发现靶标，而波森坦是结合其的药物。在计算中，HETB，Bosentan，生物膜（脂质双层膜），胆固醇分子，溶剂（水分子和离子）均使用灵活的全原子模型表达。计算机程序是gromax，计算机正在使用东京理工学院的Tsubame 3.0系统。

项目成果

期刊论文数量（5）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

AIで効率化されたMD法による、蛋白質-リガンドの結合・解離自由エネルギー地形の算出

使用通过 AI 简化的 MD 方法计算蛋白质-配体结合/解离自由能形貌

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
淺野禎三;田中智大;佐野雅人;斎藤将樹;鈴木裕之;金子美華;加藤幸成;肥後順一
通讯作者：
肥後順一

Fly casting with ligand sliding and orientational selection supporting complex formation of a GPCR and a middle sized flexible molecule.

DOI：
10.1038/s41598-022-17920-7
发表时间：
2022-08-13
期刊：
SCIENTIFIC REPORTS
影响因子：
4.6
作者：
Higo, Junichi;Kasahara, Kota;Bekker, Gert-Jan;Ma, Benson;Sakuraba, Shun;Iida, Shinji;Kamiya, Narutoshi;Fukuda, Ikuo;Kono, Hidetoshi;Fukunishi, Yoshifumi;Nakamura, Haruki
通讯作者：
Nakamura, Haruki

Fly-casting with ligand-sliding and orientational selection to support the complex formation of a GPCR and a middle-sized flexible molecule.

通过配体滑动和定向选择进行飞铸，以支持 GPCR 和中等大小柔性分子的复杂形成。