脂肪酸のTLR10発現誘導機構の解明と生体塗布での抗炎症作用の検証

阐明脂肪酸的TLR10表达诱导机制并验证应用于生物体的抗炎作用

基本信息

批准号：
21K05889
负责人：
河原岳志
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Shinshu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K05889/
关键词：
TLR10 脂肪酸皮膚角化細胞ケラチノサイト Toll様受容体10 油脂自然免疫応答

项目摘要

これまでの研究で、遊離型の脂肪酸がヒト皮膚角化細胞においてToll様受容体10（TLR10）の発現を誘導する作用を見いだしてきた。TLR10は自然免疫応答を担うパターン認識受容体にあって、コンセンサスの得られたリガンドは知られておらず、その応答も抗炎症作用に関わるものが多い。本研究では脂肪酸がTLR10を誘導する作用機序の解明のため、誘導に関わるシグナル伝達分子を明らかにする目的で以下の研究を行った。本年度の研究では、皮膚角化細胞においてTLR10を誘導し得るシグナル伝達経路の候補分子として、NF-κB、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（PPARs）に焦点を当てた。ヒト皮膚角化細胞株HaCaTに対するレポーターアッセイならびにアゴニスト・アンタゴニストを用いた検討の結果、脂肪酸によるTLR10誘導時にNF-κBの活性化やその結果生じる炎症性サイトカインの発現誘導は観察されなかった。一方で、PPARsやGPRsの各種アゴニストによるTLR10の誘導は確認され、これらの分子を介したシグナル伝達がTLR10の誘導に関与している可能性が示された。しかしながら、各PPAR単独のアンタゴニスト処理によって、脂肪酸によるTLR10誘導を阻害する作用はみいだせなかった。以上の結果から、脂肪酸によるTLR10誘導には、TLR等を介したNF-κBの活性化は関与しておらず、少なくともPPARsやGPRsなどの脂質受容体を介した複合的なシグナル伝達が関わっている可能性が示された。これまでの研究で脂肪酸によるTLR10誘導作用にアシル基の構造の違いが影響することが示されてきたが、この作用の違いも各脂肪酸と各PPARとの相互作用バランスの違いによって生じている可能性が考えられる。

先前的研究发现，自由脂肪酸可以诱导人皮肤角化细胞中Toll样受体10（TLR10）的表达。 TLR10是负责先天免疫反应的模式识别受体，获得共识的配体是未知的，其反应通常与抗炎特性有关。在这项研究中，进行了以下研究，以阐明脂肪酸诱导TLR10的作用机理。今年的研究集中于NF-κB，过氧化物酶体增殖物反应受体（PPARS）作为候选分子，用于信号传导途径，可诱导皮肤角质形成细胞中TLR10。由于对人类皮肤角系HACAT和激动剂拮抗剂的记者测定法，未观察到NF-κB的激活或通过脂肪酸诱导TLR10引起的炎症细胞因子的激活。另一方面，已经证实了PPAR和GPR的各种激动剂诱导TLR10，表明通过这些分子通过这些分子的信号传导可能与TLR10的诱导有关。但是，单独对每种PPAR的拮抗剂治疗并未显示出脂肪酸抑制TLR10诱导的任何作用。以上结果表明，脂肪酸诱导TLR10不涉及通过TLR等激活NF-κB，并且至少通过脂质受体（例如PPARS和GPRS）至少复杂的信号传导。先前的研究表明，酰基的结构差异会影响脂肪酸诱导TLR10，但是这种作用差异也可能是由于每种脂肪酸与每个PPAR之间相互作用平衡的差异所致。