フッ素18標識のPET用アクアポリンイメージング薬剤の開発

氟18标记水通道蛋白PET显像剂的研制

• 批准号: 21K04848
• 负责人: 中村 ゆきみ
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K04848/
• 关键词: アクアポリン; フッ素18; 陽電子放出断層撮影

本研究では様々な疾患への関与が明らかになってきたアクアポリン（Aquaporin; AQP）を陽電子放出断層撮影（Positron Emission Tomography; PET）画像を用いて解析を行うためのフッ素18標識の薬剤を開発することを目標としている。PET用AQPイメージング薬剤としては既に炭素11で標識された[11C]TGN-020を申請者らが開発しており臨床研究も行ったが、炭素11の半減期が短い（約20分）等の理由がAQP画像化の普及・発展の妨げであると考えられるため、フッ素18（半減期は約110分）を用いた薬剤によるAQP画像化法の確立を目指す。本年度も引き続きコンピューター上で既存の化合物データベースのスクリーニングを行い、塩素原子とフッ素原子の置換反応によりフッ素18での標識が可能な位置にフッ素原子を含みつつターゲットとしているAQPに対して選択的かつ強力に結合する候補化合物の選別を行った。ヒト型AQPを発現させたアフリカツメガエルの卵母細胞を水中に入れるとそのAQPの作用により急速に吸水し膨潤して破裂する。AQPに選択的かつ強力に結合する化合物は多くの場合AQPの構造の特徴的な部位に結合するためその化合物と結合したAQPは水チャネルとしての機能を失う。この性質を利用して候補化合物を溶解した水中にヒト型AQPを発現させたアフリカツメガエルの卵母細胞を入れ、その膨潤が阻害される程度を調べて各々の候補化合物の評価と検討を行った。本年度は上記のような手法によりAQP1に対して選択的に結合する化合物（TGN-092）およびAQP1とAQP4の双方に結合するTGN-020のフッ素18標識版ともいえる化合物（TGN-074）を選出した。また昨年度に選出していたAQP4用の化合物（TGN-052）についてはフッ素18で標識した薬剤を製造し、PET撮像も行った。

在这项研究中，我们将开发一种氟 18 标记药物，利用正电子发射断层扫描 (PET) 图像来分析水通道蛋白 (AQP)，该药物已被证明与多种疾病有关。申请人已开发出碳11标记的[11C]TGN-020作为PET用AQP显像药物并进行了临床研究，但碳11半衰期短（约20分钟）等由于这被认为是 AQP 成像的传播和发展的障碍，因此我们的目标是使用使用氟 18 的药物（半衰期约为 110 分钟）建立 AQP 成像方法。今年，我们将继续在计算机上筛选现有的化合物数据库，利用氯原子和氟原子之间的取代反应来选择对目标AQP具有选择性和强效的AQP，目标AQP在可标记的位置上含有氟原子我们筛选了与氟 18 结合的候选化合物。当表达人 AQP 的非洲爪蟾卵母细胞放入水中时，由于 AQP 的作用，它们迅速吸水、膨胀并破裂。选择性且强烈地与 AQP 结合的化合物通常与 AQP 结构中的特征位点结合，因此当 AQP 与该化合物结合时，AQP 就会失去其作为水通道的功能。利用这一特性，我们将表达人 AQP 的非洲爪蟾卵母细胞放入溶解有候选化合物的水中，并检查其肿胀被抑制的程度，从而评估和研究了每种候选化合物。今年，我们使用所述方法选择了一种选择性结合 AQP1 的化合物 (TGN-092) 和一种可称为氟 18 标记版本的 TGN-020 的化合物，该化合物可结合 AQP1 和 AQP4 (TGN-074)上面做了。此外，对于去年选定的AQP4化合物（TGN-052），我们制造了氟18标记的药物并进行了PET成像。