消化管ホルモンを介した水分動態制御機構とその変動要因の定量的解析

胃肠激素介导的水动力学控制机制及其波动因素的定量分析

基本信息

批准号：
21J12536
负责人：
鮒井悠汰
金额：
$ 0.96万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-28 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、「消化管ホルモンシステムと一連の水分調節機構が関連している可能性」に着目し、薬物の消化管吸収性/安全性（毒性）に対する高精度予測法の提唱を試みた。前年度までに、metforminによる消化器毒性（下痢症状）が、消化管管腔に存在する5-HTの再吸収の阻害に伴う、管腔内5-HTの上昇に起因している可能性を示した。当該年度は、消化管管腔に存在する5-HTの生理的意義ならびに薬物作用/応答性を明らかにすることを目的として、5-HTに着目した水分調節機構解析の詳細な解析を行った。その結果、5-HTによるクロライドイオンチャネル（CFTR）活性変動に起因した水分調節機構の存在が示され、さらに、管腔内5-HTの上昇に起因した腸内細菌叢の変化が観察された。本研究成果は、消化管内水分挙動が、管腔内5-HT動態に起因する可能性を示唆しており、消化管内水分調節に関わる新たな生理機構を提唱するものである。以上の結果から、経口医薬品を含む外的刺激により消化管内における5-HT動態が変動した場合、消化管水分挙動を含む消化管生理環境の恒常性が破綻する可能性が示唆され、その応答性を理解することの重要性が示された。一方、当該年度では、消化管クリプト由来の消化管オルガノイドを活用した消化器毒性評価法の有用性を試みた。これまでに検討してきたmetforminによる消化器毒性については、複雑な毒性機構を有するため、既存のin vitro評価系では評価できないという問題点があった。そこで消化管生理環境を反映できる可能性を有する消化管オルガノイドを活用した膨張試験による評価を試みた。本検討より、本評価系が医薬品による複雑な消化管生理異常を反映できる効果的な評価系であることが示唆された。今後、メカニズムに裏打ちされた毒性評価システムの確立を目指した更なる研究展開が望まれる。

在这项研究中，我们关注的是胃肠激素系统和一系列水调节机制的可能性，并试图提出一种高度准确的预测方法，以实现胃肠道吸收/安全性（毒性）的药物。直到上一年，据表明，由二甲双胍引起的消化毒性（腹泻症状）可能是由于腔内5-HT的增加，并伴有抑制胃肠口腔中存在的5-HT的重吸收。在今年，对侧重于5-HT的水调节机制分析进行了详细分析，目的是阐明5-HT在胃肠道管腔中的生理意义以及药物的作用/反应能力。结果表明，由于5-HT引起的氯离子通道（CFTR）活性的变化，存在水调节机制，此外，观察到由于腔内5-HT的升高而引起的肠菌群的变化。这项研究发现表明，腔内流体行为可能归因于腔内5-HT动力学，并提出了一种与累积性内结肠液体调节有关的新生理机制。以上结果表明，如果由于包括口服药物在内的外部刺激引起的胃肠道变化中的5-HT动力学，则包括胃肠道生理环境的稳态（包括胃肠道液体行为）可能会分解，表明了解其响应能力的重要性。同时，在这个财政年度，我们试图使用一种胃肠道毒性评估方法，该方法利用胃肠道源自胃肠道隐窝的胃肠道器官。到目前为止，我们已经研究的二甲双胍引起的消化毒性存在一个问题，即无法使用现有的体外评估系统对其进行评估，因为它具有复杂的毒性机制。因此，我们尝试评估使用通货膨胀测试来反映胃肠道的生理环境的潜力。这项研究表明，该评估系统是一个有效的评估系统，可以反映药物引起的复杂胃肠道生理异常。希望将来将进一步的研究，以建立以机制支持的毒性评估系统。