Slc22a18による末梢組織の時計遺伝子制御機序とその破綻による病態発症の解明

阐明Slc22a18在外周组织中的时钟基因控制机制以及由于其破坏而导致的病理状况的发生

• 批准号: 21J11128
• 负责人: 緒方 星陵
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-28 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J11128/
• 关键词: オーファントランスポーター; 時計遺伝子; グルココルチコイド

本研究の目的は、仮説「Slc22a18はglucocorticoid (GC)産生量の変動を介して組織固有の時計遺伝子振幅を形成する」を実証することである。本年度は、まずSlc22a18 KOマウスを経時的に解剖し、野生型マウスにおいてSlc22a18が高発現している肝臓・腎臓における時計遺伝子の発現変動を解析した。その結果、Slc22a18 KOマウスではGCによって発現が制御されることが知られているPer2やCry１などの時計遺伝子に振幅異常が見られた。一方、GCによって発現が制御されないBmal1やClockには振幅異常は見られなかった。そこで、Slc22a18 KOマウスにおいてGC量が変動している可能性を考え、マウスの血中・肝臓・腎臓におけるGC量の日内変動を解析した。その結果、Slc22a18 KOマウスでは野生型マウスと比較して血中GC濃度が顕著に増加していた。また、肝臓や腎臓においてもGC量が有意に増加していることが示された。さらに、Slc22a18 KOマウスは血中GCの増加に起因する主要な病態である高血圧や高血糖、高インスリン血症を呈した。一方、野生型マウスと比較したSlc22a18 KOマウスの血中GC濃度の増加は周期的なものではなく、日内を通して何れのタイムポイントにおいても増加していた。以上の結果から、SLC22A18はGCの合成や分泌を制御することにより、組織および血中GC量の調節を介して時計遺伝子の振幅形成の一部を担っていることが示唆された。多少の研究計画の変更はあったものの、当初計画していたSlc22a18の発現変動と時計遺伝子の発現異常およびGCの関係性について明らかにすることができたことから、順調に研究を遂行出来たと考える。

这项研究的目的是证明“ SLC22A18通过糖皮质激素（GC）产生的变化形成组织特异性时钟基因振幅”的假设。今年，SLC22A18 KO小鼠首先是随着时间的推移而剖析的，并且分析了在野生型小鼠中高度表达肝脏和肾脏中时钟基因表达的变化。结果，在诸如PER2和CRY1之类的时钟基因中观察到幅度异常，已知这些振幅受到SLC22A18 KO小鼠的调节。另一方面，在BMAL1或时钟中未观察到振幅异常，其表达不受GC的控制。因此，考虑到GC量在SLC22A18 KO小鼠中的可能性有所不同，我们分析了小鼠血液，肝脏和肾脏中GC量的每日变化。结果，与野生型小鼠相比，SLC22A18 KO小鼠的血GC浓度显着升高。还表明，肝脏和肾脏中的GC水平显着升高。此外，SLC22A18 KO小鼠表现出高血压，高血糖和高胰岛素血症，这是由血液GC升高引起的主要病理。另一方面，与野生型小鼠相比，SLC22A18 KO小鼠的血液GC浓度的增加不是周期性的，而是全天的任何时间点增加。以上结果表明SLC22A18调节GC的合成和分泌，并通过调节组织和血液GC水平来负责一部分时钟基因的振幅形成。尽管研究计划发生了一些变化，但我们能够阐明SLC22A18表达的最初计划变化，时钟基因的异常表达和GC之间的关系，并且我们相信研究是顺利进行的。