The role of cell cycle in leukemia clonal competition

细胞周期在白血病克隆竞争中的作用

• 批准号: 21J01690
• 负责人: 雁金 大樹
• 金额: $ 1.08万
• 依托单位: National Center for Global Health and Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-28 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J01690/
• 关键词: 急性骨髄性白血病; クローン間競合

急性骨髄性白血病は造血幹細胞に遺伝子変異が蓄積することによって発症する難治性の血液悪性疾患である。次世代シークエンスサーの登場で、その遺伝子変異に関してはほぼ全容が解明されている。しかし一部の遺伝子変異に対し特異的阻害薬が開発された現在も、未だに難治性疾患であり、大量化学療法は第一選択の治療法である。この問題を解決するため我々は、複数のクローンが存在する不均質な急性骨髄性白血病の病態の中で、化学療法後再発への細胞周期の影響を明らかにして、白血病細胞間競合によるクローン交代機序を解明し、その知見に基づいた急性骨髄性白血病根治の礎となる知見を得ることを目的に研究を開始した。この問題に取り組むために、我々は二つの異なる蛍光蛋白を遺伝子導入したAML-iPSCを用意し、そこから白血病細胞に再度分化させた。そしてその異なる２種類の蛍光蛋白を持ったAML細胞を、免疫不全マウスに移植し、その比率を観測した。興味深い事に、これらのAML細胞は同じ遺伝子背景にも関わらず、常に一方の蛍光蛋白を擁した細胞が優位になった。つまり一方のAML細胞が他方のAML細胞の増殖を抑制していたことになった。これらの結果は、AML細胞には他のAMLクローンを抑制する可能性があることが示唆された。また同一の遺伝子背景にも関わらず抑制機構があるという事から、エピジェネティックスによる制御もクローン間の優劣に影響している事が示唆された。

急性髓样白血病是一种棘手的血液性恶性疾病，当基因突变在造血干细胞中积累时会发展。随着下一代序列仪的出现，几乎整个遗传突变已经澄清。但是，即使现在已经开发了某些遗传突变的特定抑制剂，它仍然是一种难治性疾病，高剂量化疗是一线治疗方法。为了解决这个问题，我们开始研究，目的是阐明细胞周期对存在多个克隆的异质性急性骨髓性白血病病理学的反复发生的影响，阐明了由于白血病细胞竞争而引起的克隆变化机制，并获得了对急性myeriia of Acute Myeroid cute the reuke的知识，并获得了急性肌菌的基础。为了解决这个问题，我们准备了转染两个不同荧光蛋白的AML-IPSC，然后重新分化为白血病细胞。然后将带有两种不同类型的荧光蛋白的AML细胞移植到免疫缺陷的小鼠中，并观察到它们的比率。有趣的是，尽管具有相同的遗传背景，但具有一种荧光蛋白的细胞始终主导。换句话说，一个AML细胞抑制了另一个AML细胞的增殖。这些结果表明AML细胞可能抑制其他AML克隆。此外，尽管基因背景相同，但仍存在抑制性机制，这表明表观遗传学的控制也会影响克隆之间的优越性和自卑。