生活習慣病の新規概念「毒性終末糖化産物（Toxic AGEs）原因説」の確立

建立生活方式疾病新概念：有毒晚期糖基化终末产物（Toxic AGEs）因果理论

基本信息

批准号：
21H04865
负责人：
竹内正義
金额：
$ 27.04万
依托单位：
Kanazawa Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-05 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

令和４年度においては、以下の研究を実施した。【１】肝細胞障害：１）各種肝細胞をglyceraldehyde (GA) で処理すると細胞内に各種TAGE修飾蛋白質が蓄積し、細胞障害を引き起こすことが明らかになった。また、細胞外TAGEは周辺の肝実質細胞や星細胞、癌細胞にも影響を及ぼすことが示された（Cells 2022, 11: 2178; Antioxidants 2023, 12: 748）（坂井、竹内）。２）新たにGA耐性株２株を獲得した（石垣、中村）。【２】心筋細胞障害：心筋保護機能を示す心臓線維芽細胞をGA処理すると細胞内TAGE蓄積に伴って細胞死が引き起こされたが、細胞外TAGEの影響はみられなかった（Metabolites 2022, 12; 615; Cells 2022, 11: 2178）（高田、竹内）。【３】神経細胞障害：神経細胞をGA処理すると、β-チューブリンのTAGE修飾を伴う異常凝集を引き起こして軸索伸長を阻害することを見出した（Front. Pharmacol. 2022, 13: 921611; Cells 2022, 11: 2178）（郡山、古川、研究協力者、竹内）。【４】血管内皮細胞障害：RasGRP2安定過剰発現株をGA処理するとMock株に比較して細胞生存能の減少が有意に抑制された（瀧野、宮崎、研究協力者、竹内）。【５】小腸上皮細胞障害：hiPS細胞由来小腸上皮細胞を用いた実験を実施する前に、Caco-2細胞を用いて実験条件を検討した結果、GA濃度依存的に腸管バリアが障害されることが明らかになった（松永、堀、研究協力者、竹内）。【６】TAGE蓄積抑制化合物の探索：TAGE特異的評価系を用いて、細胞内TAGE蓄積を抑制する化合物の探索を実施した結果、塩基性アミノ酸や栄養素にTAGE抑制効果があることが明らかになってきた（竹内、坂井）。

2020年度进行了以下研究。 [1] 肝细胞损伤： 1) 研究表明，当各种肝细胞用甘油醛（GA）处理时，各种TAGE修饰蛋白会在细胞内积聚，导致细胞损伤。此外，细胞外 TAGE 被证明会影响周围的肝实质细胞、星状细胞和癌细胞 (Cells 2022, 11: 2178; Antibiotics 2023, 12: 748) (Sakai, Takeuchi)。 2)获得两个新的GA抗性菌株(Ishigaki、Nakamura)。 [2] 心肌细胞损伤：对表现出心肌保护功能的心脏成纤维细胞进行GA处理，会因细胞内TAGE积累而导致细胞死亡，但没有观察到细胞外TAGE的影响（Metabolites 2022, 12; 615; Cells 2022, 11: 2178）（高田、竹内）。 [3] 神经元损伤：我们发现用GA处理神经元会导致β-微管蛋白异常聚集并伴有TAGE修饰，抑制轴突伸长（Front. Pharmacol. 2022, 13: 921611; Cells 2022, 11: 2178）（Koriyama, Furukawa），研究合作者，竹内）。 [4] 血管内皮细胞损伤：与模拟菌株相比，RasGRP2稳定过表达菌株的GA处理显着抑制了细胞活力的下降（Takino，Miyazaki，研究合作者，Takeuchi）。 [5] 小肠上皮细胞损伤：在使用 hiPS 细胞来源的小肠上皮细胞进行实验之前，我们检查了使用 Caco-2 细胞的实验条件，发现肠道屏障以 GA 浓度依赖性方式受损（Matsunaga， Hori，研究合作者，Takeuchi）。 [6] 寻找抑制TAGE积累的化合物：使用TAGE特异性评价系统，寻找抑制细胞内TAGE积累的化合物，结果发现碱性氨基酸和营养物质具有TAGE抑制作用。我来了（竹内、堺）。