個体ごとの表現型を決める非細胞死カスパーゼ活性化機構の解明

阐明决定每个个体表型的非细胞死亡半胱天冬酶激活机制

• 批准号: 21H04774
• 负责人: 三浦 正幸
• 金额: $ 26.62万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-05 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H04774/
• 关键词: カスパーゼ; 非細胞死; 個体差; 遺伝学; ショウジョウバエ; 非アポトーシス; 表現度

ある一つの遺伝子変異がもたらす表現型が異なる事例は数多く知られる。遺伝的な量的形質因子の関与や生育環境の違いによるエピゲノム制御がその要因として挙げられる。しかし、それらで説明がつかない事例も存在し、個体ごとの表現型の強弱といった違い（表現度：expressivity）を生み出す決定的な機構の研究はいまだ断片的である。遺伝子型が同じでも異なる表現型を生む機構で重要なものとしてプロテオスタシスがあり、HSP90シャペロンの関与が知られるが、我々は基質特異性の高いカスパーゼによる蛋白質プロセッシングが重要な仕組みとして機能する知見を得ている。この表現度を制御するカスパーゼ活性は細胞死を誘導するものではなく、その制御機構は殆ど明らかになっていない。本研究では遺伝学的な解析に最適なショウジョウバエと哺乳類細胞を用い、非細胞死性のカスパーゼ活性による特定の基質プロセッシング(Basal Caspase Processing: BCP)によって表現度を決めるメカニズムの理解から発生の頑強性、ストレス応答や健康寿命を支える新たな仕組みの解明を目指す。

在许多已知的案例中，单一基因突变会导致不同的表型。可能的原因包括遗传数量性状因素以及生长环境差异导致的表观基因组调控的参与。然而，在某些情况下，这些现象无法得到解释，并且对产生个体之间表型（表达性）强弱差异的决定性机制的研究仍然不完整。蛋白质稳态是一种重要机制，即使在基因型相同的情况下也会产生不同的表型，并且已知 HSP90 分子伴侣参与其中，但我们发现具有高底物特异性的 caspase 的蛋白质加工是一种重要机制。我明白了。控制这种表达的半胱天冬酶活性不会诱导细胞死亡，其调节机制很大程度上未知。在本研究中，我们使用最适合遗传分析的果蝇和哺乳动物细胞，了解通过非细胞杀伤性 caspase 活性的特定底物处理（基础 Caspase 处理（BCP））决定表达水平的机制，并提高发展的稳健性，旨在阐明支持压力反应和健康预期寿命的新机制。

项目成果

Caspase-3 regulates ureteric branching in mice via cell migration

Caspase-3通过细胞迁移调节小鼠输尿管分支

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.04.081
• 发表时间: 2021
• 期刊: Biochemical and Biophysical Research Communications
• 影响因子: 3.1
• 作者: Awazu Midori;Yamaguchi Yoshifumi;Nagata Michio;Miura Masayuki;Hida Mariko
• 通讯作者: Hida Mariko

Genetic control of animal aging by amino acids metabolism

通过氨基酸代谢遗传控制动物衰老

• 发表时间: 2021
• 作者: Yamashita Kyoko;Oi Ayano;Kosakamoto Hina;Yamauchi Toshitaka;Kadoguchi Hibiki;Kuraishi Takayuki;Miura Masayuki;Obata Fumiaki;Masayuki Miura
• 通讯作者: Masayuki Miura

Evidence for the involvement of caspases in establishing proper cerebrospinal fluid hydrodynamics

半胱天冬酶参与建立适当的脑脊液流体动力学的证据

• DOI: 10.1016/j.neures.2020.12.006
• 发表时间: 2021
• 期刊: Neuroscience Research
• 影响因子: 2.9
• 作者: Yoshida Ayako;Kawata Daisuke;Shinotsuka Naomi;Yoshida Mariko;Yamaguchi Yoshifumi;Miura Masayuki
• 通讯作者: Miura Masayuki

代謝による個体老化の臨界期制御

新陈代谢控制个体衰老的关键期

• 发表时间: 2021
• 作者: Yamashita Kyoko;Oi Ayano;Kosakamoto Hina;Yamauchi Toshitaka;Kadoguchi Hibiki;Kuraishi Takayuki;Miura Masayuki;Obata Fumiaki;Masayuki Miura;三浦正幸
• 通讯作者: 三浦正幸