リボソーム翻訳後修飾ペプチド天然物の構造多様性拡張

扩大核糖体翻译后修饰肽天然产物的结构多样性

• 批准号: 21H04712
• 负责人: 尾仲 宏康
• 金额: $ 27.04万
• 依托单位: Gakushuin University (2023)The University of Tokyo (2021-2022)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-05 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H04712/
• 关键词: 放線菌; RiPPs; 生合成; 中分子創薬; 天然物創薬; ペプチド; peptide; biosynthesis; microbiology; ribosome synthesis; post-translational; 天然物; ペプチド系抗生物質; 微生物

創薬における構造プラットフォームとして非常に有望な中分子天然物であるリボゾーム翻訳後修飾ペプチド（RiPPs）は、アミノ酸配列の組み合わせとアミノ酸側鎖の翻訳後修飾により、極めて多様な構造バリエーションを取ることが可能である。RiPPsの更なる有効活用のためには、様々な化学構造のRiPPsを自由自在に創製できる技術が必要である。本研究では申請者自ら発見したラクタゾール(LZ)、ゴードスポリン(GS)、ゴードビオニン(GV)を母核として、これまでに開発した世界初の「遺伝子情報からの完全なin vitro再構成生合成系」等を用いて、既存の天然物の構造多様性を凌駕する人工非天然型RiPPsを創製し、医薬品リード化合物へとつなげることを目的とする。本研究は、I. リポペプチド群のゲノムマイニングからの多様性拡張、II. チオペプチド生合成のin vitro再構成系を用いた多様性拡張と構造基盤の確立、の二つのテーマからなる。今年度は1に関しては、新規RiPPsリポペプチドであるソラビオマイシンの生合成機構に関して解析を進めた。2に関しては、GS、ラクタゾール、新規ラッソペプチドの3種に細胞膜透過性ポリリジンを付加したアナログの作製を試みた。しかしながら、現時点では異種発現株の構築の段階である。

核糖体后翻译后修饰肽（RIPPS）是一种中等分子天然产物，作为药物发现中的结构平台非常有前途，能够由于氨基酸序列和氨基酸侧链的翻译后修饰而进行多种结构变化。为了进一步有效地利用Ripp，必须进行技术以允许自由化学结构的RIPP创建RIPP。这项研究旨在创建超过现有天然产品的结构多样性的人造非自然性裂口，使用世界上第一个“完整的体外重构生物合成系统，从遗传信息中”从遗传信息中找到了申请人，申请人使用lactazol（lz），gordosporin（gss）和gordobionin（goordobionin（goordobionin as of nuce），是申请人，是lact氮醛唑酚（LACTAZOL（LZ））超过现有天然产品的结构多样性并将其连接到药物铅化合物的非天然河流。这项研究由两个主题组成：I。从脂肽组的基因组开采中扩展多样性，ii。使用体外重建系统扩展多样性，以进行硫代肽生物合成并建立结构基础。今年，关于1，我们对索您霉素的生物合成机理进行了分析，索拉霉素是一种新型的ripp脂肽。关于2，我们试图制定一个类似物，其中将细胞膜可渗透的聚赖氨酸添加到三种类型：GS，乳酸和新型腹腔肽中。但是，在这一点上，它目前正在构建异源表达的菌株。

项目成果

Stable Isotope-Guided Metabolomics Reveals Polar-Functionalized Fatty-Acylated RiPPs from <i>Streptomyces</i>

稳定同位素引导的代谢组学揭示了来自链霉菌的极性功能化脂肪酰化 RiPP

• DOI: 10.1021/acschembio.2c00601
• 发表时间: 2022
• 期刊: ACS Chemical Biology
• 影响因子: 4
• 作者: Asamizu Shumpei;Ijichi Shinta;Hoshino Shotaro;Jo Hansaem;Takahashi Hidenori;Itoh Yuko;Matsumoto Sohkichi;Onaka Hiroyasu
• 通讯作者: Onaka Hiroyasu