Evolutionary genomics of an optimal adaptive immune response

最佳适应性免疫反应的进化基因组学

基本信息

批准号：
279645989
负责人：
Professor Dr. Tobias Lenz
金额：
--
依托单位：
Department of Zoology
依托单位国家：
德国
项目类别：
Independent Junior Research Groups
财政年份：
2016
资助国家：
德国
起止时间：
2015-12-31 至 2021-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/279645989?language=en
关键词：
Evolutionary genomics optimal adaptive immune

项目摘要

This project investigates the different evolutionary factors and genetic mechanisms that contribute to the delicate task of mounting an optimal adaptive immune response. The vertebrate adaptive immune system allows for initiating a highly targeted immune response against infectious pathogens and parasites. However, such a targeted response requires a number of complex and sophisticated mechanisms to maximize efficiency in fighting invading pathogens while at the same time minimize damage to own tissue through the activated immune machinery. This balance is reflected in the exceptionally complex genomic organisation of the major histocompatibility complex (MHC), a region in the genome that contains genetic information for key components of the adaptive immune system. Here we are using molecular, computational and theoretical approaches to elucidate the different factors and mechanisms that contribute to the evolution of this complex genomic region and thus the evolution of the adaptive immune system in general. Our approaches include the sequence analysis of ancient DNA samples from Native American populations, evolutionary and functional evaluation of extended haplotypes in the human MHC region, and theoretical modelling and simulations to explore the relative contribution of different factors for the evolution of the complex genomic organisation of the MHC. Furthermore, we are analysing genotype data from large human disease cohorts and antigen binding information for human MHC molecules to provide a functional explanation for the strong statistical association between genetic variation in the MHC region and many autoimmune diseases. Combining empirical sequence data from the three-spined stickleback as a vertebrate model system and theoretical models of induced peripheral self-tolerance, we eventually investigate different potential MHC-dependent mechanisms that may have evolved to prevent autoimmunity. The insights gained from this research project will further our understanding of human evolution and how evolutionary processes shape the vertebrate genome. Additionally, our results will contribute to the emerging field of evolutionary medicine, which incorporates the knowledge about evolutionary processes and individual genetic differences in disease predisposition into personalized medical prevention and therapy.

该项目研究了有助于建立最佳适应性免疫反应这一棘手任务的不同进化因素和遗传机制。脊椎动物的适应性免疫系统可以针对传染性病原体和寄生虫发起高度针对性的免疫反应。然而，这种有针对性的反应需要许多复杂而精密的机制，以最大限度地提高对抗入侵病原体的效率，同时通过激活的免疫机制最大限度地减少对自身组织的损害。这种平衡反映在主要组织相容性复合体 (MHC) 异常复杂的基因组组织中，该区域是基因组中包含适应性免疫系统关键组成部分的遗传信息的区域。在这里，我们使用分子、计算和理论方法来阐明有助于这一复杂基因组区域进化以及适应性免疫系统总体进化的不同因素和机制。我们的方法包括对美洲原住民古代 DNA 样本进行序列分析、人类 MHC 区域扩展单倍型的进化和功能评估，以及理论建模和模拟，以探索不同因素对复杂基因组组织进化的相对贡献。 MHC。此外，我们正在分析来自大型人类疾病队列的基因型数据和人类 MHC 分子的抗原结合信息，以便为 MHC 区域的遗传变异与许多自身免疫性疾病之间的强大统计关联提供功能解释。结合来自作为脊椎动物模型系统的三刺刺鱼的经验序列数据和诱导外周自我耐受的理论模型，我们最终研究了可能进化来预防自身免疫的不同潜在 MHC 依赖机制。从这个研究项目中获得的见解将进一步加深我们对人类进化以及进化过程如何塑造脊椎动物基因组的理解。此外，我们的研究结果将为新兴的进化医学领域做出贡献，该领域将有关进化过程和疾病易感性的个体遗传差异的知识纳入个性化的医疗预防和治疗中。

项目成果

期刊论文数量（10）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Genomewide Association Study of Severe Covid-19 with Respiratory Failure

严重 Covid-19 与呼吸衰竭的全基因组关联研究

DOI：
10.1056/nejmoa2020283
发表时间：
2020-06-17
期刊：
The New England Journal of Medicine
影响因子：
0
作者：
D. Ellinghaus;F. Degenhardt;L. Buj;a;a;M. Buti;A. Albillos;P. Invernizzi;Javier Fernández;D. Prati
通讯作者：
D. Prati

Unique Pathogen Peptidomes Facilitate Pathogen-Specific Selection and Specialization of MHC Alleles

独特的病原体肽组促进 MHC 等位基因的病原体特异性选择和特化

DOI：
10.1093/molbev/msab176
发表时间：
2021-09-27
期刊：
Molecular Biology and Evolution
影响因子：
10.7
作者：
Özer O;Lenz TL
通讯作者：
Lenz TL

Advances in the Evolutionary Understanding of MHC Polymorphism.

MHC 多态性的进化理解进展。

DOI：
10.1016/j.tig.2020.01.008
发表时间：
2020-02-07
期刊：
Trends in genetics : TIG
影响因子：
0
作者：
Jacek Radwan;W. Babik;Jim Kaufman;Tobias L. Lenz;Jamie Winternitz
通讯作者：
Jamie Winternitz

Evolutionary divergence of HLA class I genotype impacts efficacy of cancer immunotherapy

HLA I 类基因型的进化分歧影响癌症免疫治疗的疗效

DOI：
10.1038/s41591-019-0639-4
发表时间：
2019-11
期刊：
Nature Medicine
影响因子：
82.9
作者：
Chowell D;Krishna C;Pierini F;Makarov V;Rizvi NA;Kuo F;Morris LGT;Riaz N;Lenz TL;Chan TA
通讯作者：
Chan TA

HIV peptidome-wide association study reveals patient-specific epitope repertoires associated with HIV control

HIV肽组范围关联研究揭示了与HIV控制相关的患者特异性表位库