Computer-gestützte Wirkstoffentwicklung und biophysikalische Charakterisierung von Mutanten-Reaktivatoren des onkologisch wichtigen Transkriptionsfaktors p53 als mögliche Tumor-Therapeutika

肿瘤学重要转录因子 p53 的突变体再激活剂的计算机辅助药物开发和生物物理表征作为可能的肿瘤治疗方法

• 批准号: 24961749
• 负责人: Professor Dr. Frank Böckler
• 金额: --
• 依托单位: Yusuf Hamied Department of Chemistry
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Fellowships
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2005-12-31 至 2006-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/24961749?language=en
• 关键词: Computer; gest; tzte; Wirkstoffentwicklung; und

Der Tumor-Suppressor p53 wird as Zellantwort auf Stressfaktoren (DNS-Schädigung, Hypoxie,¿) exprimiert und aktiviert, wobei er als sequenz-spezifischer Transkriptionsfaktor eine große Anzahl von Genen transaktiviert, die für Apoptose, Zellzyklus-Arrest, DNS-Reparatur und Antiangiogenese verantwortlich sind. Infolge vorwiegend in der DNS-bindenden Kerndomäne vorkommender Mutationen, geht bei etwa 50% der humanen Tumore die p53-Funktion verloren. Mögliche Therapeutika können p53 Mutanten retten, indem sie lokale stukturelle Verformungen korrigieren oder die Stabilität der DNS-bindenden Kerndomäne erhöhen ¿ ein Konzept, das kürzlich durch in vitro und in vivo Screening, sowie rationales Peptiddesign veranschaulicht wurde. Unfokussierte Screening-Ansätze können jedoch zeit- und kostenintensiv sein und möglicherweise zu einer Fehlinterpretation des Wirkmechanismus führen. Deshalb sollen Computer-gestütztes, Struktur-basiertes Ligandendesign und virtuelles Screening einer Reihe etablierter Screening-Assays vorausgehen und diese iterativ ergänzen. Hauptziel dabei ist es, Leitstrukturen für die Interaktion mit geeigneten p53 Substrukturen zu identifizieren, welche dann in fokussierten Bibliotheken optimiert werden können. Die Charakterisierung von Protein-Ligand-Interaktionen mit biophysikalischen Methoden (NMR, Xray) soll den Design-Prozeß unterstützen und ein detailliertes Verständnis des ¿Rettungs-Mechanismus¿ ermöglichen.

Der Tumor-Suppressor p53 wird as Zellantwort auf Stressfaktoren (DNS-Schädigung, Hypoxie,¿)有关 DNS 绑定 Kerndomäne vorkommender Mutationen 的信息，请参阅人类肿瘤的 50% 死亡 p53-Funktion verloren。维护 DNS 绑定 Kerndomäne erhöhen 的稳定性或稳定性 ¿ ein Konzept，das kürzlich durch 体外和体内筛选，Sowie 基本原理 Peptiddesign veranschaulicht wurde。计算机技术、结构基础、配体设计和美德筛选以及筛选分析的设计和迭代。使用生物物理学方法（NMR、X 射线）分析蛋白质配体相互作用的最佳文献。 Rettungs机制¿埃尔莫利兴。