Charakterisierung von molekularen Mechanismen und physiologischer Funktion der Histon-Deacetylase-Inhibitor/LPS induzierten IL-1ß Sekretion

组蛋白脱乙酰酶抑制剂/LPS诱导IL-1分泌的分子机制和生理功能表征

• 批准号: 193601226
• 负责人: Dr. Konrad Bode
• 金额: --
• 依托单位: Abteilung Medizinische Mikrobiologie und Hygiene
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2010-12-31 至 2014-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/193601226?language=en
• 关键词: Charakterisierung; von; molekularen; Mechanismen; und

Das Projekt wird sich mit der Wirkung von Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDAC-I) auf die IL-1β Sek-retion in dendritischen Zellen und der konsekutiven Beeinflussung der immunologischen Funktion der Mukosa des Darms befassen. In eigenen Vorarbeiten konnte nachgewiesen werden, dass HDAC-I die TLR-induzierte Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen wie IL-12, TNFα und IFNβ unterdrücken. Im Gegensatz dazu tritt jedoch nach Stimulation von dendritischen Zellen und Makrophagen mit TLR3 oderTLR4 Liganden in Gegenwart von HDAC-I wie SAHA oder Butyrat eine verstärkte IL-1β Sekretion auf. Bemerkenswerterweise erfolgt diese unabhängig von ASC/NALP3/Caspase I. Da Butyrat ein wichtiges Stoffwechselprodukt von anaeroben Bakterien der gastro-intestinalen Flora ist und im Darm Konzentrationen von bis zu 20 mM beobachtet werden, stellt sich die Frage der physiologischen Relevanz einer solchen TLR/HDAC-I induzierten IL-1β Sekretion. Aus dem Verständnis der Zusammenhänge der Wirkung von "natürlichen" HDAC-I auf die enterale Homöostase sind Rück-schlüsse auf therapeutische Optionen denkbar. Im Rahmen des Antrages sollen drei Fragen beant-wortet werden: 1. Welche Protease ist für die durch HDAC-I/LPS induzierte Prozessierung von IL-1β verantwortlich? An welcher Stelle wirdPro-IL-1β geschnitten und welche biologische Aktivität besitzt das entstehende Zytokin? 2. Über welchen Mechanismus interferieren HDAC-I selektiv mit der TLR3/4 Signaltransduktion? 3. Welche physiologische Bedeutung besitzt IL-1β bei der Wirkung von Butyrat in der Homöostase im Darm?

该项目旨在研究组蛋白脱乙酰酶抑制剂 (HDAC-I) 在树突状细胞中对 IL-1β 的 Sek 作用以及与 Mukosa des Darms 的免疫功能相关的蜂流感病毒的作用。 Im Gegensatz dazu tritt jedoch nach Stimulation von dendritischen Zellen mit TLR3 oderTLR4 Liganden in Gegenwart HDAC-I 与 SAHA 或丁酸结合 IL-1β 分泌。 TLR/HDAC-I 诱导 IL-1β 分泌。 Homöostase sind Rück-schlüsse auf 治疗选项 denkbar。 2. 与 TLR3/4 信号转导有关的 HDAC-I 干扰机制是什么？ 3. 与 IL-1β 相关的生理学原理同质酶是达姆吗？