Neue Strukturmotive zur Manipulation der Ladung und zur Einführung von Funktionalität im Rückgrat von DNA-Oligonucleotid-Analoga

用于操纵电荷并将功能引入 DNA 寡核苷酸类似物主链的新结构基序

• 批准号: 183137618
• 负责人: Professor Dr. Christian Ducho
• 金额: --
• 依托单位: Lehrstuhl für Pharmazeutische und Medizinische Chemie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2009-12-31 至 2014-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/183137618?language=en
• 关键词: Neue; Strukturmotive; zur; Manipulation; der

Das übergeordnete Ziel des beantragten Vorhabens besteht in der Etablierung einer neuartigen strukturellen Modifikation von DNA-Oligonucleotiden, die eine gezielte und selektive Manipulation der Rückgrat-Ladung sowie die Funktionalisierung des Rückgrats bei verbesserter enzymatischer Stabilität ermöglichen soll. Als synthetische Bausteine für die Realisierung dieser Zielsetzung sollen durch Naturstoffe inspirierte nucleosidische Strukturen eingeführt werden, die nachfolgend als Nucleosyl-Aminosäuren (nucleosyl amino acids, NAA) bezeichnet werden. Der Einbau dieser Modifikationen in DNA-Oligonucleotide soll über dimere Phosphoramidit-Reagenzien für die Oligonucleotid-Synthese erfolgen, so das eine artifizielle Internucleotid-Verknüpfung als Träger einer positiven Ladung bzw. einer reaktiven funktionellen Gruppe in maximal jeder zweiten Position des Oligonucleotid-Rückgrats zugänglich wäre. Die eigentlich polyanionischen Oligonucleotide könnten damit in zwitterionische Strukturen überführt werden. Darüber hinaus wird auch ein Ansatz zur Synthese rein polykationischer DNA-Analoga bearbeitet werden. Zunächst sollen die Auswirkungen der Einführung einer oder mehrerer NAA-Modifikationen auf die Eigenschaften der resultierenden Oligonucleotide (Duplex-Stabilität, Selektivität der Nucleobasen-Erkennung, Stabilität gegenüber enzymatischem Abbau) untersucht werden. Die aufgrund der erhaltenen Ergebnisse vielversprechendste NAA-Modifikation soll anschließend in eine biologisch relevante Oligonucleotid-Sequenz implementiert werden, um auf diese Weise potentielle Antisense-Antagonisten der mit Krebs assoziierten microRNA (miRNA) miR-106b zu erhalten. Darüber hinaus soll die DNA-Markierung unter Ausnutzung der Reaktivität der NAA-Modifikation untersucht werden, welche auch zum Nachweis der Zellgängigkeit der synthetisierten miRNA-Antagonisten Verwendung finden soll. Insgesamt sollen somit neue Strukturmotive für Oligonucleotid-Analoga etabliert werden, die für die Grundlagenforschung (Einfluss der Ladung im Oligonucleotid-Rückgrat) relevant sind, aber auch Potential für biomedizinische oder diagnostische Anwendungen artifizieller DNA besitzen.

DNA 寡核苷酸、酶的选择性操作和 Rückgrat-Ladung 的选择性操作核糖基氨基酸 (NAA) bezeichnet werden。 DNA 寡核苷酸中的修饰是寡核苷酸合成的二聚体磷酸酰胺试剂，因此是最大程度地发挥正向作用的人工人工核酸分子。寡核苷酸在两性结构中的位置。死微小RNA (miRNA) miR-106b zu erhalten。 DNA-Markierung unter Ausnutzung der NAA-Modifikation undersucht werden, welche auch zum Nachweis der Zellgängigkeit der Synthetisierten miRNA-Antagonisten Verwendung finden soll。寡核苷酸类似物的建立，与寡核苷酸-Rückgrat 的相关性，以及生物医学或诊断人工 DNA 诊断的潜力。