Structure and Function of the T-cell Receptor Zeta Chain Cytoplasmic Domain
T 细胞受体 Zeta 链胞质结构域的结构和功能
基本信息
- 批准号:0091072
- 负责人:
- 金额:--
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:Continuing grant
- 财政年份:2001
- 资助国家:美国
- 起止时间:2001-03-15 至 2004-04-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Structure and Function of the T-cell Receptor Zeta Chain Cytoplasmic DomainT cells are activated upon encounter with another cell that carries on its surface a peptide antigen bound to an MHC protein, as part of the process by which foreign material in the body is recognized and cleared by the immune system. The interaction involves specific recognition of the MHC-peptide complexes by clonotypic T-cell receptor (TCR) subunits, as well as antigen-independent interactions between adhesion molecules and other cell surface receptors from the T cell and the antigen presenting cell. Clustering of TCR complexes at the T-cell surface using antibodies or multivalent antigens can induce T cell processes characteristic of interaction with an antigen-presenting cell, suggesting that clustering or aggregation of TCR components isimportant for initiation of T-cell activation. Cytoplasmic domains of the TCR gamma, delta, epsilon, and particularly zeta subunits are responsible for transmitting extracellular binding signals into the T cell. Unlike other cell surface receptor systems activated by oligomerization, TCR cytoplasmic domains do not appear to carry intrinsic or associated enzymatic activities. Membrane-bound and cytoplasmic kinases interact with TCR cytoplasmic domains upon antigen engagement, triggering cytoplasmic signaling cascades. Despite intensive study, the mechanism by which clustering of T-cell surface receptors can leads to cytoplasmic signaling is not clear and is a major outstanding problem in the field. In the proposed research, the structure and function of the TCR zeta chain cytoplasmic domain will be investigated. Specifically, a newly discovered lipid-binding activity will be characterized. Lipid binding induces a structural alteration in the TCR zeta chain cytoplasmic domain, and the conforynational change controls accessibility to src- family kinases in vitro. Possible roles of this lipid binding activity and conformational change in the T-cell activation pathway will be investigated. The specific objectives or the proposed research are to determine the requirements for inducing the lipid-dependent conforrnational change, to produce a detailed structural description of the lipid-bound structure, to investigate the confon-national change of cytoplasmic domain in the context of the full-length zeta subunit protein, and to evaluate the importance of the conformational change in signaling processes in vivo. These objectives will be pursued through a variety of spectroscopic studies of purified receptor cytoplasmic domains in complex with various detergents and lipids, and biochemical assays of signaling processes in vitro and in vivo.
T 细胞受体 Zeta 链胞质结构域的结构和功能 T 细胞在遇到另一个表面携带与 MHC 蛋白结合的肽抗原的细胞时被激活,这是识别和识别体内异物的过程的一部分。被免疫系统清除。这种相互作用涉及克隆型 T 细胞受体 (TCR) 亚基对 MHC-肽复合物的特异性识别,以及粘附分子与来自 T 细胞和抗原呈递细胞的其他细胞表面受体之间的抗原独立相互作用。使用抗体或多价抗原在 T 细胞表面聚集 TCR 复合物可以诱导 T 细胞与抗原呈递细胞相互作用的过程,这表明 TCR 成分的聚集或聚集对于 T 细胞激活的启动非常重要。 TCR γ、δ、ε、尤其是 zeta 亚基的细胞质结构域负责将细胞外结合信号传递到 T 细胞中。与其他通过寡聚化激活的细胞表面受体系统不同,TCR 胞质结构域似乎不携带内在或相关的酶活性。膜结合激酶和细胞质激酶在抗原结合后与 TCR 细胞质结构域相互作用,触发细胞质信号级联反应。尽管进行了大量研究,但 T 细胞表面受体聚集导致细胞质信号传导的机制尚不清楚,这是该领域的一个主要突出问题。在拟议的研究中,将研究TCR zeta链胞质结构域的结构和功能。具体来说,将表征新发现的脂质结合活性。脂质结合诱导 TCR zeta 链胞质结构域的结构改变,并且构象变化控制体外 src 家族激酶的可及性。将研究这种脂质结合活性和构象变化在 T 细胞激活途径中的可能作用。具体目标或拟议的研究是确定诱导脂质依赖性构象变化的要求,对脂质结合结构进行详细的结构描述,在完整的背景下研究细胞质结构域的构象变化。 -长度zeta亚基蛋白,并评估体内信号传导过程中构象变化的重要性。这些目标将通过对与各种去污剂和脂质复合的纯化受体胞质结构域进行各种光谱研究,以及体外和体内信号传导过程的生化测定来实现。
项目成果
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