Octreotat-Benzamid-Zytostatika-Konjugate für die zielgerichtete Therapie von Somatostatinrezeptor exprimierenden Tumoren

奥曲酸-苯甲酰胺细胞抑制剂缀合物用于表达生长抑素受体的肿瘤的靶向治疗

• 批准号: 14351886
• 负责人: Dr. Markus Wolf
• 金额: --
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2004-12-31 至 2005-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/14351886?language=en
• 关键词: Octreotat; Benzamid; Zytostatika; Konjugate; die

Das Ziel dieses Forschungsvorhabens ist die Entwicklung DNS affiner Zytostatika mit einer selektiven Toxizität für Somatostatinrezeptor (SSTR) überexprimierende Tumoren, die sich durch ein doppeltes Targeting auszeichnen. Das erste Target dieser neuen Zytostatika stellen SSTR überexprimierende Krebszellen dar, wobei Octreotat (OCat) als Trägermolekül dient. Octreotat ist ein SSTR-Ligand, der sich von Somatostatin ableitet, und aus folgenden Gründen als Carrierpeptid ausgewählt wurde: Neben neuroendokrinen Tumoren entwickeln auch eine Reihe von anderen Tumoren stark erhöhte Mengen der Somatostatinrezeptoren (z.B. Brustkrebs, kleinzelliges Bronchialkarzinom). Octreotat (OCat) wird durch Rezeptorvermittelte Endozytose internalisiert und gelangt dann in Lysosomen, wobei sich die Nterminale Belastbarkeit des Peptidteils als groß erwies. Nachdem die intakten Konjugate in die Zielzellen aufgenommen worden sind, soll ein intrazelluläres Targeting erfolgen, wobei die DNS der SSTR überexprimierenden Krebszellen das intrazelluläre Target darstellt. Zur Realisierung des intrazellulären Targetings müssen die Konjugate intrazellulär unter Freisetzung (durch lysosomale Esterasen katalysiert) der DNS-affinen Benzamid-Zytostatika (BZA) gespalten werden. Die intakten Konjugate sollen nur eine geringe DNS-Affinität aufweisen. Das intrazelluläre Targeting wird dadurch ermöglicht, dass die BZA Strukturelemente enthalten, die zu einer hohen DNS-Affinität führen. Ziel des intrazellulären Targetings ist eine verstärkte Retention, sowie die Erhöhung der lokalen Konzentration der Wirksubstanz (= BZA) am eigentlichen Target: der DNS. Es ist vorgesehen, dass mittels eines heterobifunktionellen Linkers zytostatische Verbindungen mit einem N-[2-(Diethylammo)emyl]benzamid-Strukturelement (Triazeno- BZA, Chlormabucil-BZA und Platinkomplex-BZA) mit OCat verknüpft werden. Zusätzlich wird getestet, ob Radioisotope mit Auger-Elektronen-Emission von der angestrebten Nähe der BZA zur Zellkern-DNS therapeutisch profitieren. Zellaufnahmestudien und die Messung der Anreicherung des Auger-Elektronen-Emitter tragenden OCat-BZA an der DNS sollen zeigen, dass das doppelte Targeting funktioniert und das BZA tatsächlich verstärkt am eigentlichen Target retiniert wird. Die Ermittlung der IC50-Werte der verschiedenen OCat-BZA-Derivate und der unkonjugierten BZA für SSTR positive und negative Krebszellinien soll belegen, dass das doppelte Targeting eine selektive und verbesserte Wirksamkeit gegenüber SSTR positiven Zellinien bewirkt. Hierbei sollen Hydrolyseuntersuchungen mit lysosomalen Esterasen Aufschluss über das physiologische Hydrolyseverhalten der BZA-OCat geben. Schließlich sollen die DNS-Affmitäten der neuen Verbindungen ermittelt werden. Die Tumoranreicherung und das therapeutische Potential soll für die in vitro als effektiv identifizierten Substanzen im Tierversuch bestimmt werden.

Das Ziel 的 Forschungsvorhabens ist die Entwicklung DNS affiner Zytostatika mit einer selektiven Toxizität für Somatostatinrezeptor (SSTR) überexprimierende Tumoren, die sich durch ein doppeltes Targeting auszeichnen. SSTR-配体，其本身是生长抑素的能力，并且与载体肽一起使用：Neben Neuroendokrinen Tumoren entwickeln auch Octreotat (OCat) wird durch Rezeptorvermittelte Endozytose interisiert und gelangt dann in 溶酶体，wobei sich die Nterminale Belastbarkeit des Peptidteils als groß erwies。 DNS-affinen Benzamid-Zytostatika (BZA) gespalten werden。泽内的目标是通过 BZA Strukturelemente enthalten、DNS-Affinität führen 来实现的。 eigentlichen Target: der DNS, dass mittels eineserobifunktionellen Linkers zytostatische Verbindungen mit einem韦尔登。 DNS 解决方案、目标功能和 BZA tatsächlich verstärkt am eigentlichen Target retiniert wird。 Krebszellinien soll belegen, dass das doppelte Targeting eine elektive und verbesserte Wirksamkeit gegenüber SSTR Positiven Zellinien bewirkt.请注意 DNS-Affmitäten der neuen Verbindungen ermittelt werden。